アルギニンに富む抗血管内皮成長因子ペプチドは、血管新生をブロックすることにより、腫瘍の成長と転移を阻害します

腫瘍の血管新生は、固形腫瘍の成長と転移の重要なステップです。血管内皮成長因子（VEGF）は、特異的かつ強力な血管新生因子であり、腫瘍血管新生を促進することにより、固形腫瘍の発生に寄与します。したがって、それは癌の治療のための拮抗薬の開発のための主要な治療標的です。ペプチドライブラリーから、VEGF（165）とVEGF受容体（IC（50）= 2-4マイクロメートル）との相互作用を阻害するアルギニンが豊富なヘキサペプチドから特定しました。それらは、基本的な線維芽細胞成長因子の細胞受容体への結合に影響を与えません。ヘキサペプチドは、毒性なしにVEGF（165）によって誘導されるヒト臍静脈内皮細胞の増殖を阻害します。ペプチドはVEGFに結合し、VEGF（165）とVEGF（121）の両方の結合を阻害し、ペプチドがVEGFの本体と相互作用するが、VEGFにはないヘパリン結合ドメイン（121）ではなく相互作用することを示唆しています。同定されたペプチドは、ひよこ絨毛膜膜とウサギ角膜のin vivoでVEGF（165）によって誘導される血管新生をブロックします。さらに、ヘキサペプチドの1つであるRrkrrrは、ヌードマウスのVEGF分泌HM7ヒト結腸癌細胞の成長と転移をブロックします。我々の結果に基づいて、アルギニンが豊富なヘキサペプチドは、VEGFの作用に関連し、より効果的な薬物の開発のリードとしても役立つ、さまざまなヒト腫瘍および他の血管新生依存性疾患の治療に効果的である可能性があります。

Tumor angiogenesis is a critical step for the growth and metastasis of solid tumors. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is a specific and potent angiogenic factor and contributes to the development of solid tumors by promoting tumor angiogenesis. Therefore, it is a prime therapeutic target for the development of antagonists for treatment of cancer. We identified from peptide libraries arginine-rich hexapeptides that inhibit the interaction of VEGF(165) with VEGF receptor (IC(50) = 2-4 micrometer). They have no effect on binding of basic fibroblast growth factor to cellular receptor. The hexapeptides inhibit the proliferation of human umbilical vein endothelial cells induced by VEGF(165) without toxicity. The peptides bind to VEGF and inhibit binding of both VEGF(165) and VEGF(121), suggesting that the peptides interact with the main body of VEGF but not the heparin-binding domain that is absent in VEGF(121). The identified peptides block the angiogenesis induced by VEGF(165) in vivo in the chick chorioallantoic membrane and the rabbit cornea. Furthermore, one of the hexapeptides, RRKRRR, blocks the growth and metastasis of VEGF-secreting HM7 human colon carcinoma cells in nude mice. Based on our results, the arginine-rich hexapeptides may be effective for the treatment of various human tumors and other angiogenesis-dependent diseases that are related to the action of VEGF and could also serve as leads for development of more effective drugs.