一連のインドリルメチルアミン誘導体における MAO 選択性の分子決定要因: 生物活性、3D-QSAR/CoMFA 解析、およびリガンド認識の計算機シミュレーション

一連のインドリルメチルアミン誘導体が MAO-A および MAO-B 阻害に関してアッセイされました。これらの化合物の K(i) 値は、MAO-A の場合は 0.8 ～ >10(6) nM、MAO-B の場合は 0.75 ～ 476000 nM の範囲にあります。最も選択的な MAO-A または MAO-B 阻害剤は、それぞれ 1500 または 1000 程度の K(i) 比を誘発します。MAO-A と MAO-B CoMFA モデルの比較により、インドール環の 5 位の立体特性と静電特性の両方が MAO 選択性の決定要因であることが示されました。リガンドのこの部分と、基質選択性の原因であることが実験的に同定されたMAO-AのPhe-208またはMAO-BのIle-199との間の複合体のコンピューターシミュレーションにより、これらの酵素-阻害剤相互作用の性質をさらに特徴付けることができました。

A series of indolylmethylamine derivatives were assayed toward MAO-A and MAO-B inhibition. The K(i) values of these compounds are in the range from 0.8 to >10(6) nM for MAO-A or from 0.75 to 476000 nM for MAO-B. The most selective MAO-A or MAO-B inhibitors elicit a ratio of K(i) in the order of 1500 or 1000, respectively. Comparison of MAO-A and MAO-B CoMFA models showed that both the steric and electrostatic properties at the 5 position of the indole ring are determinant for MAO selectivity. Computational simulations of the complex between this part of the ligand and Phe-208 of MAO-A or Ile-199 of MAO-B, experimentally identified as responsible for substrate selectivity, allowed us to further characterize the nature of these enzyme-inhibitor interactions.