バルプロ酸の作用機序：解説

現在使用されている主要な抗てんかん薬の 1 つであるバルプロ酸は、全身てんかんと部分てんかんの両方に広く使用されているほか、双極性障害、神経障害性疼痛の治療、片頭痛の予防など、いくつかの新たな適応症が承認されています。この幅広い活動は、このレビューで説明するいくつかの異なる作用機序に反映されています。VPA の抗てんかん効果に関しては、GABA 作動性システムに対する効果と、コハク酸セミアルデヒド デヒドロゲナーゼ (SSA-DH)、GABA トランスアミナーゼ (GABA-T)、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼなどの酵素に対する効果に特に重点が置かれています。トリカルボン酸（TCA）サイクル、ひいては脳代謝に関連しています。インビトロ研究では、VPA が SSA-DH の強力な阻害剤であることが示されています。脳ホモジネートでは、GABA-T は高濃度でのみ阻害されます。VPA は、GABA シャントに影響を与えるだけでなく、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼの段階で TCA サイクルも阻害する可能性があります。興奮性神経伝達および興奮性膜に対する VPA の効果は、片頭痛の治療だけでなく「気分安定」効果にも関与すると考えられるメカニズムです。GABA 媒介反応は神経障害性疼痛に関与している可能性があります。しかし、VPA の作用メカニズムにはまだ不明な点が多くあります。

Valproate, one of the major antiepileptic drugs used today, has besides its wide use in both generalized and partial epilepsies, several new approved indications including the treatment of bipolar disorders, neuropathic pain, and as a migraine prophylaxis. This wide spectrum of activities is reflected by several different mechanisms of action, which are discussed in this review. With regard to the antiepileptic effect of VPA, a special emphasis is put on the effect on the GABAergic system and the effect on enzymes like succinate semialdehyde dehydrogenase (SSA-DH), GABA transaminase (GABA-T), and alpha-ketoglutarate dehydrogenase, related to the tricarboxylic acid (TCA) cycle and thereby cerebral metabolism. In vitro studies have shown that VPA is a potent inhibitor of SSA-DH. In brain homogenates, GABA-T is inhibited at high concentrations only. Besides affecting the GABA-shunt, VPA might also inhibit the TCA cycle at the alpha-ketoglutarate dehydrogenase step. The effect of VPA on excitatory neurotransmission and on excitatory membranes are mechanisms likely to be responsible for the 'mood-stabilizing' effect as well as in the treatment of migraine. GABA-mediated responses may be involved in neuropathic pain. But still there are many aspects of the mechanisms of action of VPA that remain unknown.