大動脈狭窄誘発左心室肥大を伴う犬のペーシング誘発性不全における心筋ベータ1-アドレナリン受容体トランスデューションシステムのダウンレギュレーション

我々は最近、急速な心室ペーシングが大動脈狭窄誘発左心室肥大（肥大）とイソプロテレノールの犬の心不全（故障）を引き起こし、機能、O2消費、および肥大した心臓の障害に有意な増加を引き起こさないことを実証しました。我々は、補償された肥大から故障への移行中のベータアドレナリン作動性刺激に対するベータ1-アドレンセプター - シグナル伝達経路の変化が、補償性アドレナリン作動性刺激に対する機能的および代謝反応の低下と相関するという仮説をテストしました。圧力過負荷誘発左心室肥大は、6か月間にわたって10匹の犬の大動脈弁弾性を使用して作成されました。大動脈弁の増加の5か月後、うっ血性心不全は、240 bpmで4週間急速な心室ペーシングにより5匹の犬に誘導されました。心筋ベータ1-アドレナリン受容体（Fmoles/mg膜タンパク質; Fmoles/g湿式組織）の密度は、コントロール（344+以上）と比較した場合、故障犬（176 +/- 19; 755 +/- 136）で大幅に減少しました。/-51; 1,551 +/- 203）および肥大（298 +/- 33; 1,721 +/- 162）犬。受容体の親和性は、すべてのグループ間で有意差はありませんでした。肥大した心臓（77 +/- 5％）のそれと比較した場合、失敗した肥大した心臓のベータ1-アドレナリン受容体（62 +/- 3％）のベータ1-アドレナリン受容体の割合には、わずかですが有意な減少がありました。基底心筋アデニリルシクラーゼ活性（pmoles/mgタンパク質/min）は、コントロール（116 +/- 14）および肥大（86 +/- 6）の犬よりも故障犬（45 +/- 4）で有意に低かった。フォルスコリン（0.1 mM）刺激されたアデニリルシクラーゼ活性は、対照犬（296 +/- 35）よりも失敗犬（158 +/- 17）で有意に低く、肥大犬（215+////よりもわずかに低い）-10）。すべてのグループの間で、低kmサイクリックAMP-ホスホジエステラーゼ活性に有意差はありませんでした。我々は、ベータ1-アドレナリン受容体のダウンレギュレーションとアデニリルシクラーゼ活性の低下が、迅速な心室ペーシングによって誘発される失敗した肥大した心臓の心筋機能の減少とベータアドレナリン作動性反応の低下に寄与すると結論付けています。

We recently demonstrated that rapid ventricular pacing caused cardiac failure (Failure) in dogs with aortic stenosis-induced left ventricular hypertrophy (Hypertrophy) and isoproterenol caused no significant increases in function, O2 consumption and intracellular cyclic AMP level in the failing hypertrophied hearts. We tested the hypothesis that alterations in the beta1-adrenoceptor-signal transduction pathway would correlate with the reduced functional and metabolic responses to beta-adrenergic stimulation during the transition from the compensated hypertrophy to failure. Pressure overload-induced left ventricular hypertrophy was created using aortic valve plication in 10 dogs over a 6-month period. Five months after aortic valve plication, congestive heart failure was induced in 5 dogs by rapid ventricular pacing at 240 bpm for 4 weeks. The density of myocardial beta1-adrenoceptors (fmoles/mg membrane protein; fmoles/g wet tissue) was significantly reduced in the Failure dogs (176+/-19; 755+/-136) when compared to those of the Control (344+/-51; 1,551+/-203) and the Hypertrophy (298+/-33; 1,721+/-162) dogs. The receptor affinities were not significantly different among all groups. There was a small but significant decrease in the percentage of beta1-adrenoceptors of the failing hypertrophied hearts (62+/-3%) when compared to that of the hypertrophied hearts (77+/-5%). The basal myocardial adenylyl cyclase activity (pmoles/mg protein/min) was significantly lower in the Failure dogs (45+/-4) than in the Control (116+/-14) and Hypertrophy (86+/-6) dogs. The forskolin (0.1 mM)-stimulated adenylyl cyclase activity was also significantly lower in the Failure dogs (158+/-17) than in the Control dogs (296+/-35) and slightly lower than in the Hypertrophy dogs (215+/-10). There were no significant differences in low Km cyclic AMP-phosphodiesterase activities among all groups. We conclude that down regulation of beta1-adrenoceptors and reduced adenylyl cyclase activities contribute to the decreases in myocardial functions and beta-adrenergic responses in the failing hypertrophied hearts induced by rapid ventricular pacing.