非ペプチドノシセプチン/オルファニンFQ受容体拮抗薬J-113397のin vitro特性評価

残存のアゴニズム活性を欠いているノシセプチン受容体（OP4）の選択的で非常に強力な競合拮抗薬の利用可能性の欠如は、この領域の研究を妨げています。ここでは、Banyu製薬研究者によって最近発見された新規非ペプチドOP4拮抗薬J-113397のin vitro薬理学的特性を報告します。この化合物は、研究所のラセミ混合物として合成されました。J-113397は、組換えヒトOP4受容体（CHOHOP4）を発現する細胞におけるcAMP形成のノシセプチン誘発性阻害に拮抗することが示され（PA2 7.52）、8.56のPKIを伴うchohop4膜から[125i] Tyr14nociceptinを置き換えます。また、マウス結腸におけるノシセプチンの収縮作用（PA2 8.07）と、マウスvas deferens（PA2 7.85）、モルモットイレム（7.75）、ラットVasなどの電気的に刺激された調製物におけるノキセプチンの阻害効果にも競合的に拮抗しました。Deferens（7.77）。高濃度（10ミクロム）では、化合物はマウスdeferensとchohop4のアゴニスト活性を欠いていましたが、マウス結腸を収縮させ、ラット血管deferensの微量反応を増加させ、電気的にナロキソン感受性阻害を生成しました。モルモットの回腸に誘惑されたけいれん。PA2値は、マウスvas deferens（OP1受容体）のデルトルフィンIに対する新しいアンタゴニストの値、またはモルモット回腸（OP3受容体）のデルモルフィン、ラットvas deferens（OP受容体）のエトルフィン、ラビットヴァスデフェレス（u69593）OP2受容体）およびマウス結腸（OP3受容体）のエンドモルフィン1は6未満でした。まとめると、これらのデータは、J-113397がOP4受容体の高親和性、選択的、競合的拮抗薬であることを示しています。この新しい薬理学的ツールは、Nociceptin/OP4システムの生理学的役割を評価することに向けられた研究で非常に価値があります。

The lack of availability of a selective, highly potent, competitive antagonist for the nociceptin receptor (OP4) devoid of residual agonistic activity has hampered studies in this area. We report here the in vitro pharmacological properties of the novel non-peptide OP4 antagonist, J-113397, which was recently discovered by Banyu Pharmaceutical investigators. The compound was synthesized as a racemic mixture in our laboratories. J-113397 was shown to antagonize (pA2 7.52) the nociceptin-induced inhibition of cAMP formation in cells expressing the recombinant human OP4 receptor (CHOhOP4) and to displace [125I]Tyr14nociceptin from CHOhOP4 membranes with a pKi of 8.56. It also competitively antagonized the contractile actions of nociceptin in the mouse colon (pA2 8.07) and the inhibitory effect of nociceptin in electrically stimulated preparations such as the mouse vas deferens (pA2 7.85), the guinea pig ileum (7.75), and the rat vas deferens (7.77). At high concentrations (10 microM), the compound was devoid of agonist activity in the mouse vas deferens and CHOhOP4, while it contracted the mouse colon and increased the twitch response of the rat vas deferens, and produced a naloxone-sensitive inhibition of the electrically evoked twitches in the guinea pig ileum. pA2 values for the new antagonist against deltorphin I in the mouse vas deferens (OP1 receptors), or against dermorphin in the guinea pig ileum (OP3 receptors), etorphine in the rat vas deferens (OP receptors), U69593 in the rabbit vas deferens (OP2 receptors) and endomorphin 1 in the mouse colon (OP3 receptors) were lower than 6. Taken together, these data indicate that J-113397 is a high-affinity, selective and competitive antagonist of the OP4 receptor; this novel pharmacological tool will be of great value in studies directed at evaluating the physiological roles of the nociceptin/OP4 system.