スプリットハンド/スプリットフット奇形は、3Q27のP63遺伝子の変異によって引き起こされます

スプリットハンド/スプリットフット奇形（SHFM）、オートポッドの中央光線を含む四肢奇形、およびシンダクティ、手と足の裂け目、および眼球、メタカルパル、およびメタタルタルのアプラシアおよび/または形成不全は、自然に発生するマウスダクタル副腺症（DAC）と表現型的に類似しています。最近の研究の結果は、ヘテロ接合DAC胚では、頂端外胚葉隆起（AER）の中心部が退化し、前部と後部のセグメントをそのまま残すことが示されています。この発見は、尾根維持活動の局所的な故障がDACおよび推論により、SHFMの基本的な発達欠陥であることを示唆しています。遺伝子標的研究の結果は、細胞周期調節因子TP53のホモログであるP63が、AERの形成と分化の調節において非常に重要な役割を果たすことを実証しています。アミノ酸置換K194Eを予測する2つのミスセンス変異、724A-> G、およびアミノ酸置換R280Cを予測する982T-> Cは、SHFMの2つのファミリーのP63遺伝子のエクソン5および7でそれぞれ同定されました。。2つの追加の突然変異（279R-> Hおよび304R-> Q）は、EEC（外胚葉、外胚葉異形成、および顔面裂け目）症候群の家族で同定されました。4つの変異はすべて、P63のDNA結合ドメイン内にあるエクソンに見られます。SHFMの家族で変異した2つのアミノ酸は、DNA症候群の原因となるP63変異とは対照的に、ドメインの全体的な構造の維持に主に関与しているように見えます。これは、DNAと直接相互作用するアミノ酸残基に存在します。

Split-hand/split-foot malformation (SHFM), a limb malformation involving the central rays of the autopod and presenting with syndactyly, median clefts of the hands and feet, and aplasia and/or hypoplasia of the phalanges, metacarpals, and metatarsals, is phenotypically analogous to the naturally occurring murine Dactylaplasia mutant (Dac). Results of recent studies have shown that, in heterozygous Dac embryos, the central segment of the apical ectodermal ridge (AER) degenerates, leaving the anterior and posterior segments intact; this finding suggests that localized failure of ridge maintenance activity is the fundamental developmental defect in Dac and, by inference, in SHFM. Results of gene-targeting studies have demonstrated that p63, a homologue of the cell-cycle regulator TP53, plays a critically important role in regulation of the formation and differentiation of the AER. Two missense mutations, 724A-->G, which predicts amino acid substitution K194E, and 982T-->C, which predicts amino acid substitution R280C, were identified in exons 5 and 7, respectively, of the p63 gene in two families with SHFM. Two additional mutations (279R-->H and 304R-->Q) were identified in families with EEC (ectrodactyly, ectodermal dysplasia, and facial cleft) syndrome. All four mutations are found in exons that fall within the DNA-binding domain of p63. The two amino acids mutated in the families with SHFM appear to be primarily involved in maintenance of the overall structure of the domain, in contrast to the p63 mutations responsible for EEC syndrome, which reside in amino acid residues that directly interact with the DNA.