ユニークな非耐性形成鎮痛薬としての物質P-オピオイドキメラペプチド

急性および慢性疼痛のメカニズムを解明するには、脊髄興奮系がオピオイド鎮痛にどのように影響するかを理解することが重要です。タチキキニン物質P（SP）は、侵害受容刺激に対する鎮痛反応を調節するために内因性オピオイド系と協調して作用して作用して、プロトタイプの脊髄脊髄興奮性ペプチド神経伝達物質/神経拡張器を表しています。それぞれ、内因性オピオイドエンドモルフィン-2（EM-2）とタッチキニンSPの重複したNH（2）とCOOH末端の機能的ドメインを含むキメラペプチドを合成し、薬理学的に特徴付けました。ESP7に指定されたキメラ分子ypffglm-nh（2）をラット脊髄に繰り返し投与すると、5日間にわたって効力を失うことなくオピオイド依存性鎮痛を生成します。対照的に、ESP7を同時SP受容体（SPR）遮断と繰り返し投与すると、耐性の発達と一致して、鎮痛効力が漸進的に喪失します。さらに、耐性動物は、ESP7単独の事後投与の後にオピオイド感受性を完全に回復し、SPRSの共活性化がオピオイドの反応性を維持するために不可欠であることを示唆しています。組換え受容体を使用した放射性リガンドの結合およびシグナル伝達アッセイは、ESP7がin vitroでMU-オピオイド受容体（MOR）とSPRSを共存することができることを確認します。脊髄内のMORおよびSPR-Expressingシステムの偶然の活性化は、通常侵害受容処理で遭遇する相互励起と阻害の進行中の状態を模倣すると仮定します。ESP7がMORとSPRSの両方と相互作用する能力により、それは将来の治療可能性を備えたユニークなプロトタイプの耐性形成鎮痛を表しています。

To elucidate mechanisms of acute and chronic pain, it is important to understand how spinal excitatory systems influence opioid analgesia. The tachykinin substance P (SP) represents the prototypic spinal excitatory peptide neurotransmitter/neuromodulator, acting in concert with endogenous opioid systems to regulate analgesic responses to nociceptive stimuli. We have synthesized and pharmacologically characterized a chimeric peptide containing overlapping NH(2)- and COOH-terminal functional domains of the endogenous opioid endomorphin-2 (EM-2) and the tachykinin SP, respectively. Repeated administration of the chimeric molecule YPFFGLM-NH(2), designated ESP7, into the rat spinal cord produces opioid-dependent analgesia without loss of potency over 5 days. In contrast, repeated administration of ESP7 with concurrent SP receptor (SPR) blockade results in a progressive loss of analgesic potency, consistent with the development of tolerance. Furthermore, tolerant animals completely regain opioid sensitivity after post hoc administration of ESP7 alone, suggesting that coactivation of SPRs is essential to maintaining opioid responsiveness. Radioligand binding and signaling assays, using recombinant receptors, confirm that ESP7 can coactivate mu-opioid receptors (MOR) and SPRs in vitro. We hypothesize that coincidental activation of the MOR- and SPR-expressing systems in the spinal cord mimics an ongoing state of reciprocal excitation and inhibition, which is normally encountered in nociceptive processing. Due to the ability of ESP7 to interact with both MOR and SPRs, it represents a unique prototypic, anti-tolerance-forming analgesic with future therapeutic potential.