HSP70およびHSP40シャペロンは、ポリグルタミンタンパク質のアミロイド様フィブリルへの自己組織化を阻害できます

ニューロン中のタンパク質凝集体の沈着は、ポリグルタミン（ポリク）タンパク質によって引き起こされる神経変性疾患の特徴です。ヒートショックタンパク質（HSP）70シャペロンシステムの効果を分析しました。in vitroでは、Hsp70とそのコチャペロンHsp40は、ATP依存的にHTTのアセンブリをATP依存的に抑制剤に溶けたアミロイド様フィブリルに抑制し、アモルファスの洗剤可溶性凝集体の形成を引き起こしました。シャペロンは、重合反応の遅延段階で添加された場合の線維化の防止に最も活性がありました。同様に、酵母におけるHsp70またはHsp40のHTTとの共発現は、大きな洗剤ではないPolyQ凝集体の形成を阻害し、洗剤可溶性包含物の蓄積をもたらしました。したがって、最近確立されたHsp70およびHsp40のPolyQ誘導性神経変性を抑制する効力は、これらのシャペロンが有毒な型のポリクタンパク質を保護し、それらを非毒性凝集体に導く能力に基づいている可能性があります。

The deposition of protein aggregates in neurons is a hallmark of neurodegenerative diseases caused by polyglutamine (polyQ) proteins. We analyzed the effects of the heat shock protein (Hsp) 70 chaperone system on the aggregation of fragments of huntingtin (htt) with expanded polyQ tracts. In vitro, Hsp70 and its cochaperone Hsp40 suppressed the assembly of htt into detergent-insoluble amyloid-like fibrils in an ATP-dependent manner and caused the formation of amorphous, detergent-soluble aggregates. The chaperones were most active in preventing fibrillization when added during the lag phase of the polymerization reaction. Similarly, coexpression of Hsp70 or Hsp40 with htt in yeast inhibited the formation of large, detergent-insoluble polyQ aggregates, resulting in the accumulation of detergent-soluble inclusions. Thus, the recently established potency of Hsp70 and Hsp40 to repress polyQ-induced neurodegeneration may be based on the ability of these chaperones to shield toxic forms of polyQ proteins and to direct them into nontoxic aggregates.