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神経線維腫症1型（NF1）は、主にシュワン細胞および線維芽細胞を含む複数の神経線維腫、末梢神経腫瘍を特徴とする一般的な遺伝性障害です。NF1遺伝子は、RAS GTPase活性化タンパク質として部分的に機能すると仮定された腫瘍抑制因子であるニューロフィブロミンをコードします。神経線維腫形成におけるさまざまな細胞タイプとRas-GTPの上昇の役割は不明です。どの神経線維腫細胞タイプがRAS-GTP調節を変化させたかを判断するために、我々は活性のGTP結合RASのための免疫細胞化学アッセイを開発しました。NIH 3T3細胞では、検出されたアッセイが過剰発現し、k-、n-、およびha-rasおよびインスリン誘発性の内因性ras-GTPを構成的に活性化しました。NF1患者からの解離した神経線維腫細胞では、Ras-GTPはシュワン細胞では線維芽細胞ではありませんでした。腫瘍シュワン細胞の12〜62％がRas-GTPの上昇を示し、予想外に神経線維腫シュワン細胞の不均一性を明らかにしました。基底Ras-GTPの増加は、細胞増殖の増加と相関しませんでした。しかし、正常なヒトシュワン細胞は、基底RAS活性の上昇を実証しませんでした。さらに、野生型の同腹仔の細胞と比較して、RAS-GTPはすべてのマウスNF1（ - / - ）シュワン細胞で上昇しましたが、NF1（ - / - ）マウス線維芽細胞では決して上昇しませんでした。我々の結果は、RAS活性がいくつかの神経線維腫シュワン細胞のみで検出可能に増加し、ニューロフィブロミンが線維芽細胞におけるRAS活性の必須調節因子ではないことを示唆しています。
神経線維腫症1型（NF1）は、主にシュワン細胞および線維芽細胞を含む複数の神経線維腫、末梢神経腫瘍を特徴とする一般的な遺伝性障害です。NF1遺伝子は、RAS GTPase活性化タンパク質として部分的に機能すると仮定された腫瘍抑制因子であるニューロフィブロミンをコードします。神経線維腫形成におけるさまざまな細胞タイプとRas-GTPの上昇の役割は不明です。どの神経線維腫細胞タイプがRAS-GTP調節を変化させたかを判断するために、我々は活性のGTP結合RASのための免疫細胞化学アッセイを開発しました。NIH 3T3細胞では、検出されたアッセイが過剰発現し、k-、n-、およびha-rasおよびインスリン誘発性の内因性ras-GTPを構成的に活性化しました。NF1患者からの解離した神経線維腫細胞では、Ras-GTPはシュワン細胞では線維芽細胞ではありませんでした。腫瘍シュワン細胞の12〜62％がRas-GTPの上昇を示し、予想外に神経線維腫シュワン細胞の不均一性を明らかにしました。基底Ras-GTPの増加は、細胞増殖の増加と相関しませんでした。しかし、正常なヒトシュワン細胞は、基底RAS活性の上昇を実証しませんでした。さらに、野生型の同腹仔の細胞と比較して、RAS-GTPはすべてのマウスNF1（ - / - ）シュワン細胞で上昇しましたが、NF1（ - / - ）マウス線維芽細胞では決して上昇しませんでした。我々の結果は、RAS活性がいくつかの神経線維腫シュワン細胞のみで検出可能に増加し、ニューロフィブロミンが線維芽細胞におけるRAS活性の必須調節因子ではないことを示唆しています。
Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a common genetic disorder characterized by multiple neurofibromas, peripheral nerve tumors containing mainly Schwann cells and fibroblasts. The NF1 gene encodes neurofibromin, a tumor suppressor postulated to function in part as a Ras GTPase-activating protein. The roles of different cell types and of elevated Ras-GTP in neurofibroma formation are unclear. To determine which neurofibroma cell type has altered Ras-GTP regulation, we developed an immunocytochemical assay for active, GTP-bound Ras. In NIH 3T3 cells, the assay detected overexpressed, constitutively activated K-, N-, and Ha-Ras and insulin-induced endogenous Ras-GTP. In dissociated neurofibroma cells from NF1 patients, Ras-GTP was elevated in Schwann cells but not fibroblasts. Twelve to 62% of tumor Schwann cells showed elevated Ras-GTP, unexpectedly revealing neurofibroma Schwann cell heterogeneity. Increased basal Ras-GTP did not correlate with increased cell proliferation. Normal human Schwann cells, however, did not demonstrate elevated basal Ras activity. Furthermore, compared with cells from wild type littermates, Ras-GTP was elevated in all mouse Nf1(-/-) Schwann cells but never in Nf1(-/-) mouse fibroblasts. Our results indicate that Ras activity is detectably increased in only some neurofibroma Schwann cells and suggest that neurofibromin is not an essential regulator of Ras activity in fibroblasts.
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