健康な被験者におけるアルガトロバンとヘパリンの抗凝固効果と安全性の比較

研究の目的：3つのフェーズI研究におけるアルガトロバンとヘパリンの昇順ボーラスと注入投与量の安全性プロファイルと同様に、投与量と凝固パラメーターの関係を評価して比較する。 設計：2つの無作為化二重盲検試験では、アルガトロバンとヘパリンを比較し、1つの非盲検用量エスカレーション研究でアルガトロバンをさらに評価しました。 設定：大学教育病院臨床研究ユニット。 患者：健康な男性（22〜62歳）。 介入：最初の研究では、36人の被験者が30-、60-、、または240マイクログ/kgボーラス、または30、60-、120-、または240-u/kgボーラスを3つ30、60-、、240マイクログ/kgボーラスを受けました。被験者は、15、30、60、または120 U/kgに修正されました。2番目の研究では、37人の被験者が250マイクログ/kgのボーラス、またはヘパリン0.15、0.20、0.25、または0.30 u/kg/kinを使用せずに、Argatroban 1.25、2.5、5、または10マイクログ/kg/分を受けました。125-u/kgボーラスなし。3回目の研究（オープンラベル）では、9人の被験者がArgatroban 250-Microg/kgボーラスに加えて、15、20、30、および40マイクログ/kg/分の注入を受けました。 測定と主な結果：最初の研究でボーラス用量として投与すると、アルガトロバンとヘパリンは両方とも、投与から10分以内に活性化された凝固時間（ACT）と活性化部分トロンボプラシン時間（APTT）の用量関連の増加をもたらしました。抗凝固効果の散逸は、ヘパリンよりもアルガトロバンの方が約4倍高速でした。2番目の研究ではボーラスの有無にかかわらず注入によって投与される場合、Argatrobanはヘパリンではなく、効果測定と投与モードの両方で一般的に一貫したACTおよびAPTTの予測可能な用量関連の増加をもたらしました。効果の定常状態は、アルガトロバンを受け取っている投与グループあたり5人以上の被験者（5-9）によって達成されましたが、通常、ヘパリンを受けたグループごとに2人以下の被験者（0-7）が得られました。さらに、注入が停止すると、抗凝固剤効果は、ヘパリン（効果の半減期23-134分）よりも、アルガトロバン（効果の半減期18-41分）の方が速く放散されます。Argatrobanがボーラスなしで注入されたとき、ACTおよびAPTTの定常状態の値のピークと効果は、一般に1〜3時間以内に達成されました。2番目と3番目の研究からのデータは、アルガトロバンの投与量で最大40マイクログ/kg/分で、4時間の注入時に到達した血漿薬物濃度が用量とともに直線的に増加し、体重調整された血漿クリアランスが独立していることを示しています。すべての研究で、アルガトロバンとヘパリンは忍容性が高かった。 結論：抗凝固は、ACTおよびAPTTで測定されたヘパリンよりもArgatrobanの方が、同等の安全性プロファイルを備えた予測可能でした。

STUDY OBJECTIVE: To evaluate and compare the relationship between dosage and coagulation parameters, as well as safety profiles, of ascending bolus and infusion dosages of argatroban versus heparin in three phase I studies. DESIGN: Two randomized, double-blind studies compared argatroban and heparin, and one open-label, dose-escalation study further evaluated argatroban. SETTING: University teaching hospital clinical research unit. PATIENTS: Healthy men (aged 22-62 yrs). INTERVENTION: In the first study, 36 subjects received an argatroban 30-, 60-, 120-, or 240-microg/kg bolus, or a heparin 30-, 60-, 120-, or 240-U/kg bolus for three subjects, then amended to 15, 30, 60, or 120 U/kg. In the second study, 37 subjects received argatroban 1.25, 2.5, 5, or 10 microg/kg/minute with or without a 250-microg/kg bolus, or heparin 0.15, 0.20, 0.25, or 0.30 U/kg/minute with or without a 125-U/kg bolus. In the third study (open-label), nine subjects received an argatroban 250-microg/kg bolus plus an infusion of 15, 20, 30, and 40 microg/kg/minute. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: When administered as a bolus dose in the first study, argatroban and heparin both produced dose-related increases in activated clotting time (ACT) and activated partial thromboplastin time (aPTT) within 10 minutes of administration. Dissipation of anticoagulant effect was approximately 4-fold faster for argatroban than for heparin. When administered by infusion with or without a bolus in the second study, argatroban, but not heparin, produced predictable dose-related increases in ACT and aPTT that were generally consistent across both effect measures and modes of administration. Effect steady state was attained by five or more subjects per dosing group receiving argatroban (5-9) but typically two or fewer subjects per group receiving heparin (0-7). Furthermore, upon cessation of infusion, anticoagulant effects dissipated faster for argatroban (effect half-life 18-41 min) than for heparin (effect half-life 23-134 min). When argatroban was infused without a bolus, peak and effect steady-state values for ACT and aPTT generally were attained within 1-3 hours. Data from the second and third studies show that for argatroban dosages up to 40 microg/kg/minute, plasma drug concentrations attained at 4 hours of infusion increased linearly with dose, and weight-adjusted plasma clearance was dose independent. In all studies, argatroban and heparin were well tolerated. CONCLUSION: Anticoagulation was more predictable with argatroban than with heparin as measured by ACT and aPTT, with comparable safety profiles.