アンフェタミンは、腹側の皮質領域の長期シナプスうつ病をブロックする

中葉性ドーパミン系は報酬を求める行動に不可欠であり、乱用の薬物はこの経路の正常な機能を奪うと考えられています。増え続ける証拠は、腹側皮質領域（VTA）のドーパミンニューロンのグルタミン酸作動性シナプスが中毒性の薬物への曝露中に修飾され、感作を生成し、繰り返し暴露する精神刺激薬のやりがいのある特性の進行性の増加であることを示唆しています。精神刺激剤の曝露は、VTAへのグルタミン酸作動性入力のシナプス可塑性を妨げるという仮説をテストしました。VTAドーパミンニューロンへの興奮性シナプスは、低周波刺激と適度な脱分極に応じて長期的なうつ病（LTD）を示すことがわかります。VTAのLtdはNMDA受容体非依存性ですが、細胞内Ca（2+）に依存しており、Ca（2+）をドーパミンニューロンに駆動することで誘導できます。Amphetamineへの短時間の曝露は、D2ドーパミン受容体に作用する内因性ドーパミンを放出することにより、VTAのグルタミン酸作動性シナプスでLtdを完全にブロックします。アンフェタミンは海馬Ltdに影響を与えないため、LTDのブロックは選択的です。VTAで発見したLTDは、報酬経路の興奮性制御の重要な要素である可能性があります。アンフェタミンはLtdを阻害し、ドーパミンニューロンへのグルタミン酸作動性ドライブのこの通常のブレーキを除去します。アンフェタミンのこの効果は、薬物乱用中に脳報酬システムの正常な機能が損なわれる可能性がある重要なメカニズムを表しています。

The mesolimbic dopamine system is essential for reward-seeking behavior, and drugs of abuse are thought to usurp the normal functioning of this pathway. A growing body of evidence suggests that glutamatergic synapses on dopamine neurons in the ventral tegmental area (VTA) are modified during exposure to addictive drugs, producing sensitization, a progressive augmentation in the rewarding properties of psychostimulant drugs with repeated exposure. We have tested the hypothesis that psychostimulant exposure interferes with the synaptic plasticity of glutamatergic inputs to the VTA. We find that excitatory synapses onto VTA dopamine neurons exhibit long-term depression (LTD) in response to low-frequency stimulation and modest depolarization. LTD in the VTA is NMDA receptor-independent but is dependent on intracellular Ca(2+) and can be induced by driving Ca(2+) into the dopamine neuron. Brief exposure to amphetamine entirely blocks LTD at glutamatergic synapses in the VTA, by releasing endogenous dopamine that acts at D2 dopamine receptors. The block of LTD is selective, because amphetamine has no effect on hippocampal LTD. The LTD we have discovered in the VTA is likely to be an important component of excitatory control of the reward pathway; amphetamine will inhibit LTD, removing this normal brake on the glutamatergic drive to dopamine neurons. This effect of amphetamine represents an important mechanism by which normal function of the brain reward system may be impaired during substance abuse.