Gタンパク質共役受容体と受容体チロシンキナーゼとのクロストークのシグナル伝達経路：ブラジキニンシグナル伝達からのレッスン

Gタンパク質共役受容体（GPCR）は、薬物標的の主要なクラスを表しています。GPCRシグナル伝達の最近の調査では、薬物適用と新規薬物の開発に大きな関連性がある可能性のあるシグナル伝達経路の興味深い新しい特徴が明らかになりました。第一に、ブラジキニン2型受容体（B2R）などの単一のクラスのGPCRは、細胞特異的および時間依存的に異なるクラスのGタンパク質に結合し、異なるシグナル伝達鎖の同時または連続した開始をもたらします。第二に、1つまたは複数のGPCRから発する異なるシグナル伝達経路は、広範囲にわたるクロストークを示し、陽性または負のシグナル変調をもたらします。第三に、B2Rを含むGPCRには、マイトジェンシグナルの生成能力があります。GPCR誘導マイトジェンシグナル伝達には、P44/P42「マイトジェン活性化プロテインキナーゼ」（MAPK）の活性化と、現在の部分的に理解されたパスウェイを介して、マイトジェンポリペプチドの無関係なクラスの受容体の無関係なクラスである受容体チロシンキナーゼ（RTK）の「トランス活性化」を頻繁に活性化します。RTKシグナル伝達を調節する細胞質チロシンキナーゼとタンパク質 - チロシンホスファターゼ（PTP）は、GPCRに応答したRTKトランス活性化のメディエーターである可能性があります。最後に、GPCRシグナル伝達は、GPCR自体、Gタンパク質、およびプロテインキナーゼCファミリーのメンバーなどの下流分子のチロシンリン酸化を含むRTKおよび他のチロシンキナーゼによる調節の対象です。結論として、GPCRの既知のアゴニストは、以前にチロシンキナーゼやPTPSなどのRTK活性に関連していると考えられていたシグナル測定酵素のRTK経路に予期しない影響を与える可能性があります。。

G protein-coupled receptors (GPCRs) represent a major class of drug targets. Recent investigation of GPCR signaling has revealed interesting novel features of their signal transduction pathways which may be of great relevance to drug application and the development of novel drugs. Firstly, a single class of GPCRs such as the bradykinin type 2 receptor (B2R) may couple to different classes of G proteins in a cell-specific and time-dependent manner, resulting in simultaneous or consecutive initiation of different signaling chains. Secondly, the different signaling pathways emanating from one or several GPCRs exhibit extensive cross-talk, resulting in positive or negative signal modulation. Thirdly, GPCRs including B2R have the capacity for generation of mitogenic signals. GPCR-induced mitogenic signaling involves activation of the p44/p42 "mitogen activated protein kinases" (MAPK) and frequently "transactivation" of receptor tyrosine kinases (RTKs), an unrelated class of receptors for mitogenic polypeptides, via currently only partly understood pathways. Cytoplasmic tyrosine kinases and protein-tyrosine phosphatases (PTPs) which regulate RTK signaling are likely mediators of RTK transactivation in response to GPCRs. Finally, GPCR signaling is the subject of regulation by RTKs and other tyrosine kinases, including tyrosine phosphorylation of GPCRs itself, of G proteins, and of downstream molecules such as members of the protein kinase C family. In conclusion, known agonists of GPCRs are likely to have unexpected effects on RTK pathways and activators of signal-mediating enzymes previously thought to be exclusively linked to RTK activity such as tyrosine kinases or PTPs may be of much interest for modulating GPCR-mediated biological responses.