ヌクレオシドとヌクレオチド逆転写酵素阻害剤誘導ミトコンドリア毒性の薬理学

目的：この論文では、ミトコンドリアの機能と、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（NRTI）がミトコンドリア毒性を引き起こすメカニズムをレビューします。 背景：非常に活性な抗レトロウイルス療法（HAART）は、HIV疾患による罹患率と死亡率を低下させます。ただし、これらの薬物による長期治療は、副作用に関連している可能性があります。ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体は、HIV逆転写酵素の強力な阻害剤であり、HAARTの礎石になっています。残念ながら、これらの薬物は細胞ポリメラーゼ、特にミトコンドリアDNAポリメラーゼガンマを阻害することが示されています。 結果：酵素アッセイおよび細胞培養におけるNRTIの研究は、ミトコンドリアDNAポリメラーゼガンマ阻害の次の階層を示しています：Zalcitabine> Didanosine> stavudine> lamivudine> zidovudine> abacavir。in vitroの調査では、アデニル酸ミトコンドリア酵素アデニル酸キナーゼとアデノシン二リン酸/アデノシン三リン酸トランスロケーターの障害も記録されています。DNAポリメラーゼガンマおよび他のミトコンドリア酵素の阻害は、徐々にミトコンドリア機能障害と細胞毒性につながる可能性があります。NRTI誘発性ミトコンドリア毒性の臨床症状は、遺伝性ミトコンドリア疾患（つまり、肝脂肪症、乳酸酸性症、ミオパシー、腎毒性、末梢神経障害、膵炎）の症状に似ています。脂肪再分配症候群、またはHIV関連の脂肪異系は、NRTI療法に一部起因する別の副作用です。この症候群の形態学的および代謝合併症は、多発性対称脂肪腫症として知られるミトコンドリア障害の合併症と類似しています。これもミトコンドリア毒性に関連している可能性があることを示唆しています。糖尿病、耳毒性、網膜病変などのヌクレオシド類似体療法のあまり一般的ではない副作用の病態生理は、ミトコンドリア機能障害に関連している可能性がありますが、適切に研究されていません。 結論：NRTLは、HIV逆転写酵素とミトコンドリアDNAポリメラーゼガンマの両方をブロックできます。後者の酵素の阻害は、これらの薬物に関連する悪影響の最も可能性の高い原因です。

OBJECTIVE: This paper reviews the function of the mitochondria and the mechanisms by which nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) cause mitochondrial toxicity. BACKGROUND: Highly active antiretroviral therapy (HAART) reduces rates of morbidity and mortality due to HIV disease. However, long-term treatment with these drugs may be associated with adverse effects. Nucleoside and nucleotide analogues are potent inhibitors of HIV reverse transcriptase and have become the cornerstone of HAART. Unfortunately, these drugs have also been shown to inhibit cellular polymerases, most notably mitochondrial DNA polymerase gamma. RESULTS: Studies of the NRTIs in enzyme assays and cell cultures demonstrate the following hierarchy of mitochondrial DNA polymerase gamma inhibition: zalcitabine > didanosine > stavudine > lamivudine > zidovudine > abacavir. In vitro investigations have also documented impairment of the mitochondrial enzymes adenylate kinase and the adenosine diphosphate/adenosine triphosphate translocator. Inhibition of DNA polymerase gamma and other mitochondrial enzymes can gradually lead to mitochondrial dysfunction and cellular toxicity. The clinical manifestations of NRTI-induced mitochondrial toxicity resemble those of inherited mitochondrial diseases (ie, hepatic steatosis, lactic acidosis, myopathy, nephrotoxicity, peripheral neuropathy, and pancreatitis). Fat redistribution syndrome, or HIV-associated lipodystrophy, is another side effect attributed in part to NRTI therapy. The morphologic and metabolic complications of this syndrome are similar to those of the mitochondrial disorder known as multiple symmetric lipomatosis: suggesting that this too may be related to mitochondrial toxicity. The pathophysiology of less common adverse effects of nucleoside analogue therapy, such as diabetes, ototoxicity, and retinal lesions, may be related to mitochondrial dysfunction but have not been adequately studied. CONCLUSION: NRTls can block both HIV reverse transcriptase and mitochondrial DNA polymerase gamma. Inhibition of the latter enzyme is the most likely cause of the adverse effects associated with these drugs.