IL-4およびIL-13によって刺激された血管新生における可溶性VCAM-1の活性

IL-13は、IL-4と多くの生物学的特性を共有する多機能リンフォカインです。私たちは以前、IL-4がin vitroおよびin vivoで血管新生活性を示していることを観察しました。この研究では、in vitroおよびin vivoでの血管新生に対するIL-13の効果、および根本的なメカニズムを調べました。ヒトIL-13は、ヒト微小血管内皮細胞およびウシ大動脈内皮細胞によるコラーゲンゲル中のチューブ様構造の形成を、サイトカインの非存在下でコントロールで約3倍に著しく刺激しました。マウスIL-13の投与は、ラットの角膜に埋め込まれたときに血管新生をもたらしました。IL-4Rへの中和MABの同時投与は、in vitroでの管状形態形成とIL-4またはIL-13によって誘導されるSTAT6の活性化の両方を阻害しました。IL-4とIL-13の両方が、血管内皮細胞におけるVCAM-1のmRNAレベルを著しく増加させ、VCAM-1の可溶性型の産生もIL-4またはIL-13に応答して刺激されました。in vitroでの抗VCAM-1 ABの投与は、IL-4およびIL-13によって誘導される尿細管形態形成をブロックしました。IL-4およびIL-13によりラット角膜の生体内で誘導された血管新生も、ABによってラットアルファ4インテグリンサブユニットに対して阻害されました。これらの発見は、IL-4およびIL-13に依存する血管新生は、主に可溶性VCAM-1/Alpha4インテグリン経路を介して媒介されることを示唆しています。

IL-13 is a multifunctional lymphokine sharing a number of biological properties with IL-4. We previously observed that IL-4 shows angiogenic activities in vitro as well as in vivo. In this study we examined the effect of IL-13 on angiogenesis in vitro and in vivo and also the underlying mechanisms. Human IL-13 significantly stimulated the formation of tube-like structures in collagen gels by human microvascular endothelial cells and bovine aortic endothelial cells by about 3-fold over the controls in the absence of the cytokines. Administration of murine IL-13 led to neovascularization when implanted in the rat cornea. Coadministration of neutralizing mAb to the IL-4R inhibited both tubular morphogenesis in vitro and activation of STAT6 induced by IL-4 or IL-13. Both IL-4 and IL-13 markedly increased mRNA levels of VCAM-1 in vascular endothelial cells, and the production of the soluble form of VCAM-1 was also stimulated in response to IL-4 or IL-13. Administration of anti-VCAM-1 Ab in vitro blocked tubular morphogenesis induced by IL-4 and IL-13. Angiogenesis induced in vivo in rat cornea by IL-4 and IL-13 was also inhibited by Ab against the rat alpha4 integrin subunit. These findings suggest that angiogenesis dependent on IL-4 and IL-13 is mainly mediated through a soluble VCAM-1/alpha4 integrin pathway.