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インターロイキン 12 受容体ベータ 1 (IL-12Rベータ 1) 表面発現の遺伝的欠如は、低病原性マイコバクテリアまたはサルモネラ菌による重度の感染症にかかりやすくなり、インターフェロン (IFN) ガンマ産生の大幅な減少を引き起こしますが、完全には排除されません。IL-12Rbeta1 非依存性の残留 IFN-γ 産生を研究するために、IL-12Rbeta1 欠損個体からマイコバクテリウム特異的 T 細胞クローン (TCC) を作製しました。すべての TCC は T ヘルパー 1 型表現型を示し、大多数は IL-12 に対して、活性化時の IFN-ガンマ産生の増加と増殖反応によって反応しました。IL-12 に対するこの応答は、外因性 IL-18 によってさらに増強される可能性があります。IL-12Rbeta2 は、IL-12Rbeta1 の非存在下でも通常発現されることが判明し、IFN-α によって上方制御される可能性があります。しかし、IL-12Rβ2単独の発現は、IL-12に応答してシグナル伝達物質および転写活性化因子（Stat）4の活性化を誘導するには不十分であったのに対し、IFN-α/IFN-αRライゲーションにより、対照およびIL-12の両方でStat4活性化が生じた。12Rbeta1欠損細胞。IL-12は、IL-12Rβ1欠損細胞ではIL-18R、インテグリンα6、IL-12Rβ2の細胞表面発現を上方制御できませんでしたが、対照細胞では正常でした。IL-12Rβ1 欠損 T 細胞における IL-12 誘導性の IFN-ガンマ産生は、p38 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAP) キナーゼ阻害剤 SB203580 および MAP キナーゼキナーゼ (MEK) 1/2 阻害剤 U0126 によって阻害される可能性があり、関与が示唆されています。総合すると、これらの結果は、IL-12Rbeta1 の非存在下では IL-12 が部分アゴニストとして作用することを示しています。さらに、この結果は、MAP キナーゼが関与する活性化ヒト T 細胞における IL-12 応答性の新規な IL-12Rbeta1/Stat4 非依存性経路の存在を明らかにしています。この経路は、IL-12Rbeta1 欠損症における残存する 1 型免疫に役割を果たしている可能性があります。
インターロイキン 12 受容体ベータ 1 (IL-12Rベータ 1) 表面発現の遺伝的欠如は、低病原性マイコバクテリアまたはサルモネラ菌による重度の感染症にかかりやすくなり、インターフェロン (IFN) ガンマ産生の大幅な減少を引き起こしますが、完全には排除されません。IL-12Rbeta1 非依存性の残留 IFN-γ 産生を研究するために、IL-12Rbeta1 欠損個体からマイコバクテリウム特異的 T 細胞クローン (TCC) を作製しました。すべての TCC は T ヘルパー 1 型表現型を示し、大多数は IL-12 に対して、活性化時の IFN-ガンマ産生の増加と増殖反応によって反応しました。IL-12 に対するこの応答は、外因性 IL-18 によってさらに増強される可能性があります。IL-12Rbeta2 は、IL-12Rbeta1 の非存在下でも通常発現されることが判明し、IFN-α によって上方制御される可能性があります。しかし、IL-12Rβ2単独の発現は、IL-12に応答してシグナル伝達物質および転写活性化因子（Stat）4の活性化を誘導するには不十分であったのに対し、IFN-α/IFN-αRライゲーションにより、対照およびIL-12の両方でStat4活性化が生じた。12Rbeta1欠損細胞。IL-12は、IL-12Rβ1欠損細胞ではIL-18R、インテグリンα6、IL-12Rβ2の細胞表面発現を上方制御できませんでしたが、対照細胞では正常でした。IL-12Rβ1 欠損 T 細胞における IL-12 誘導性の IFN-ガンマ産生は、p38 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAP) キナーゼ阻害剤 SB203580 および MAP キナーゼキナーゼ (MEK) 1/2 阻害剤 U0126 によって阻害される可能性があり、関与が示唆されています。総合すると、これらの結果は、IL-12Rbeta1 の非存在下では IL-12 が部分アゴニストとして作用することを示しています。さらに、この結果は、MAP キナーゼが関与する活性化ヒト T 細胞における IL-12 応答性の新規な IL-12Rbeta1/Stat4 非依存性経路の存在を明らかにしています。この経路は、IL-12Rbeta1 欠損症における残存する 1 型免疫に役割を果たしている可能性があります。
Genetic lack of interleukin 12 receptor beta1 (IL-12Rbeta1) surface expression predisposes to severe infections by poorly pathogenic mycobacteria or Salmonella and causes strongly decreased, but not completely abrogated, interferon (IFN)-gamma production. To study IL-12Rbeta1-independent residual IFN-gamma production, we have generated mycobacterium-specific T cell clones (TCCs) from IL-12Rbeta1-deficient individuals. All TCCs displayed a T helper type 1 phenotype and the majority responded to IL-12 by increased IFN-gamma production and proliferative responses upon activation. This response to IL-12 could be further augmented by exogenous IL-18. IL-12Rbeta2 was found to be normally expressed in the absence of IL-12Rbeta1, and could be upregulated by IFN-alpha. Expression of IL-12Rbeta2 alone, however, was insufficient to induce signal transducer and activator of transcription (Stat)4 activation in response to IL-12, whereas IFN-alpha/IFN-alphaR ligation resulted in Stat4 activation in both control and IL-12Rbeta1-deficient cells. IL-12 failed to upregulate cell surface expression of IL-18R, integrin alpha6, and IL-12Rbeta2 on IL-12Rbeta1-deficient cells, whereas this was normal on control cells. IL-12-induced IFN-gamma production in IL-12Rbeta1-deficient T cells could be inhibited by the p38 mitogen-activated protein kinase (MAP) kinase inhibitor SB203580 and the MAP kinase kinase (MEK) 1/2 inhibitor U0126, suggesting involvement of MAP kinases in this alternative, Stat4-independent, IL-12 signaling pathway.Collectively, these results indicate that IL-12 acts as a partial agonist in the absence of IL-12Rbeta1. Moreover, the results reveal the presence of a novel IL-12Rbeta1/Stat4-independent pathway of IL-12 responsiveness in activated human T cells involving MAP kinases. This pathway is likely to play a role in the residual type 1 immunity in IL-12Rbeta1 deficiency.
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