C型肝炎抗ウイルス療法の標的としてのNTPase/ヘリカーゼのATP結合ドメイン

1-ベータ-D-リボフラノシル-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド（リバビリン）対C型肝炎ウイルス（HCV）NTPase/ヘリカーゼ、リバビリン-5'-トリポスホ酸（リバビリン-TP）の阻害電位を強化する合成され、調査されました。リバビリン-TPは、修正されたヨシカワ - ルドウィヒ - ミシュラ-Broom手順を使用して調製しました（Cf. Mishra＆Broom、1991、J。Chem。Soc。、Chem。Commun、1276-1277）。速度論的分析により、リバビリン（IC50> 500 microM）と比較して、リバビリン-TP（IC50 = 40 microM）の阻害能力が強化されたことが明らかになりました。グラフィカルな方法による阻害タイプの分析は、ATPに関して競争力のあるタイプの阻害を示しました。ウイルスNTPase/ヘリカーゼのヌクレオシド-5'-トリホスホート（NTP）に対する比較的低い特異性を考慮すると、調査した酵素がリバビリン-TPを強力な生成物に加水分解したことを排除することはできませんでした。リバビリン-TPまたはリバビリン-5'-二リン酸（リバビリン-DP）の非加水分解性類似体に関する調査が現在進行中です。

To enhance the inhibitory potential of 1-beta-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide (ribavirin) vs hepatitis C virus (HCV) NTPase/helicase, ribavirin-5'-triphosphate (ribavirin-TP) was synthesized and investigated. Ribavirin-TP was prepared with the use of modified Yoshikawa-Ludwig-Mishra-Broom procedure (cf. Mishra & Broom, 1991, J. Chem. Soc., Chem. Commun, 1276-1277) involving phosphorylation of unprotected nucleoside. Kinetic analysis revealed enhanced inhibitory potential of ribavirin-TP (IC50=40 microM) as compared to ribavirin (IC50 > 500 microM). Analysis of the inhibition type by means of graphical methods showed a competitive type of inhibition with respect to ATP. In view of the relatively low specificity towards nucleoside-5'-triphosphates (NTP) of the viral NTPase/helicases, it could not be ruled out that the investigated enzyme hydrolyzed the ribavirin-TP to less potent products. Investigations on non- hydrolysable analogs of ribavirin-TP or ribavirin-5'-diphosphate (ribavirin-DP) are currently under way.