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Blood2000Sep01Vol.96issue(5)

造血特異的Rho GTPase、Rac2の支配的な陰性変異は、ヒトの食細胞免疫不全に関連しています

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PMID:10961859DOI:
文献タイプ:
  • Case Reports
  • Journal Article
  • Research Support, Non-U.S. Gov't
  • Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
概要
Abstract

Rho GTPaseは、アクチン重合、インテグリン複合体形成、細胞接着、遺伝子転写、細胞周期の進行、細胞増殖など、さまざまな細胞プロセスを制御します。再発性感染症と欠陥のある好中球細胞機能がRAC2欠損マウスに見られるものと同様の患者が記述されています。分子法を使用して、この患者から発現したRAC2 cDNAをクローン化し、コードシーケンスの単一の塩基対の変化(g-> a)を特定しました。これにより、ヌクレオチド結合に関与し、すべての哺乳類Rho GTPaseで保存されているアミノ酸57(D57N)のアスパラギン酸変異のアスパラギンが生じます。次に、クローン化されたcDNAをレトロウイルスベクターを介して正常な骨髄細胞に導入し、この変異体を発現する好中球は、FMLPに応答して細胞の動きとスーパーオキシドの産生の減少を示しました。発現した組換えタンパク質も生化学的に分析され、GTPへの結合欠陥を示しました。機能的研究は、D57N変異体が細胞レベルで支配的な陰性の方法で振る舞うことを実証しました。RAC2機能障害の症候群は、Rho GtPaseの変異に関連するヒトの状態を表しており、小さなGタンパク質シグナル伝達経路の異常に関連するヒト疾患のもう1つの例です。(Blood。2000; 96:1646-1654)

Rho GTPaseは、アクチン重合、インテグリン複合体形成、細胞接着、遺伝子転写、細胞周期の進行、細胞増殖など、さまざまな細胞プロセスを制御します。再発性感染症と欠陥のある好中球細胞機能がRAC2欠損マウスに見られるものと同様の患者が記述されています。分子法を使用して、この患者から発現したRAC2 cDNAをクローン化し、コードシーケンスの単一の塩基対の変化(g-> a)を特定しました。これにより、ヌクレオチド結合に関与し、すべての哺乳類Rho GTPaseで保存されているアミノ酸57(D57N)のアスパラギン酸変異のアスパラギンが生じます。次に、クローン化されたcDNAをレトロウイルスベクターを介して正常な骨髄細胞に導入し、この変異体を発現する好中球は、FMLPに応答して細胞の動きとスーパーオキシドの産生の減少を示しました。発現した組換えタンパク質も生化学的に分析され、GTPへの結合欠陥を示しました。機能的研究は、D57N変異体が細胞レベルで支配的な陰性の方法で振る舞うことを実証しました。RAC2機能障害の症候群は、Rho GtPaseの変異に関連するヒトの状態を表しており、小さなGタンパク質シグナル伝達経路の異常に関連するヒト疾患のもう1つの例です。(Blood。2000; 96:1646-1654)

Rho GTPases control a variety of cellular processes, including actin polymerization, integrin complex formation, cell adhesion, gene transcription, cell cycle progression, and cell proliferation. A patient is described who has recurrent infections and defective neutrophil cellular functions similar to those found in Rac2-deficient mice. Molecular methods were used to clone the expressed Rac2 cDNA from this patient, and a single base pair change (G-->A at nucleotide 169) in the coding sequence was identified. This results in an asparagine for aspartic acid mutation at amino acid 57 (D57N), a residue that is involved in nucleotide binding and is conserved in all mammalian Rho GTPases. The cloned cDNA was then introduced into normal bone marrow cells through retrovirus vectors, and neutrophils expressing this mutant exhibited decreased cell movement and production of superoxide in response to fMLP. The expressed recombinant protein was also analyzed biochemically and exhibited defective binding to GTP. Functional studies demonstrated that the D57N mutant behaves in a dominant-negative fashion at the cellular level. The syndrome of Rac2 dysfunction represents a human condition associated with mutation of a Rho GTPase and is another example of human disease associated with abnormalities of small G protein signaling pathways. (Blood. 2000;96:1646-1654)

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