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常染色体優性、巨大平原障害、メイ・ヘグリンの異常（MHA; MIM 155100）、フェヒトナー症候群（FTNS; MIM 153640）およびセバスチャン症候群（SBS）は、血球節、および特徴的な血球皮質のトライアドを共有します。 - 'like' bodies）。MHAとSBSは、微妙な超微細構造白血球包有物の特徴によって区別できますが、FTNSは感覚的難聴、白内障、腎炎の追加のアルポート様臨床的特徴によって区別されます。これらの血小板障害と、最近のMHA（参照6）およびFTN（参照7）疾患の疾患遺伝子座との類似性は、染色体22の480 kbの重複領域との疾患遺伝子座と、3つの障害すべてが対立線であることを示唆しています。特定された候補遺伝子の中には、血小板で発現し、顆粒球分化中に上方制御される非筋肉ミオシン重鎖9（MyH9; Refs 8-10）をコードする遺伝子があります。MHA、SBS、FTNSファミリの7つの無関係な発端者で、6つのMyH9変異（1つのナンセンスと5つのミスセンス）を特定しました。分子モデリングに基づいて、ミオシンヘッドに影響を与える2つの変異は静電的および立体構造の変化を課すと予測されましたが、切り捨て変異はユニークなカルボキシ末端のテールピースを削除しました。残りのミスセンス変異は、すべて保存されたコイルドコイルドメインの位置に影響を及ぼし、不安定化の静電および極の変化を実現しました。したがって、我々の結果は、MyH9の変異が3つの巨核球/血小板/白血球症候群をもたらし、感覚的難聴、白内障、腎炎の病因に重要であることを示唆しています。
常染色体優性、巨大平原障害、メイ・ヘグリンの異常（MHA; MIM 155100）、フェヒトナー症候群（FTNS; MIM 153640）およびセバスチャン症候群（SBS）は、血球節、および特徴的な血球皮質のトライアドを共有します。 - 'like' bodies）。MHAとSBSは、微妙な超微細構造白血球包有物の特徴によって区別できますが、FTNSは感覚的難聴、白内障、腎炎の追加のアルポート様臨床的特徴によって区別されます。これらの血小板障害と、最近のMHA（参照6）およびFTN（参照7）疾患の疾患遺伝子座との類似性は、染色体22の480 kbの重複領域との疾患遺伝子座と、3つの障害すべてが対立線であることを示唆しています。特定された候補遺伝子の中には、血小板で発現し、顆粒球分化中に上方制御される非筋肉ミオシン重鎖9（MyH9; Refs 8-10）をコードする遺伝子があります。MHA、SBS、FTNSファミリの7つの無関係な発端者で、6つのMyH9変異（1つのナンセンスと5つのミスセンス）を特定しました。分子モデリングに基づいて、ミオシンヘッドに影響を与える2つの変異は静電的および立体構造の変化を課すと予測されましたが、切り捨て変異はユニークなカルボキシ末端のテールピースを削除しました。残りのミスセンス変異は、すべて保存されたコイルドコイルドメインの位置に影響を及ぼし、不安定化の静電および極の変化を実現しました。したがって、我々の結果は、MyH9の変異が3つの巨核球/血小板/白血球症候群をもたらし、感覚的難聴、白内障、腎炎の病因に重要であることを示唆しています。
The autosomal dominant, giant-platelet disorders, May-Hegglin anomaly (MHA; MIM 155100), Fechtner syndrome (FTNS; MIM 153640) and Sebastian syndrome (SBS), share the triad of thrombocytopenia, large platelets and characteristic leukocyte inclusions ('Döhle-like' bodies). MHA and SBS can be differentiated by subtle ultrastructural leukocyte inclusion features, whereas FTNS is distinguished by the additional Alport-like clinical features of sensorineural deafness, cataracts and nephritis. The similarities between these platelet disorders and our recent refinement of the MHA (ref. 6) and FTNS (ref. 7) disease loci to an overlapping region of 480 kb on chromosome 22 suggested that all three disorders are allelic. Among the identified candidate genes is the gene encoding nonmuscle myosin heavy chain 9 (MYH9; refs 8-10), which is expressed in platelets and upregulated during granulocyte differentiation. We identified six MYH9 mutations (one nonsense and five missense) in seven unrelated probands from MHA, SBS and FTNS families. On the basis of molecular modelling, the two mutations affecting the myosin head were predicted to impose electrostatic and conformational changes, whereas the truncating mutation deleted the unique carboxy-terminal tailpiece. The remaining missense mutations, all affecting highly conserved coiled-coil domain positions, imparted destabilizing electrostatic and polar changes. Thus, our results suggest that mutations in MYH9 result in three megakaryocyte/platelet/leukocyte syndromes and are important in the pathogenesis of sensorineural deafness, cataracts and nephritis.
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