ピラジンアミドは、結核菌の真核生物様脂肪酸シンテターゼI（FASI）を阻害します

結核治療は、イソニアジドとリファンピンを含む薬物レジメンにピラジナミド（PZA）を不可欠な添加により、6か月に短縮します。PZAは、ピラジーノ酸（POA）（参照3）のプロ薬物であり、その目標は特定されていません。PZAは結核菌に対してのみ活性がありますが、PZAアナログ5-クロロピラジンアミド（5-CL-PZA）は、より広範な抗マイコバクテリア活性を示しています。M. avium、M。bovisBCG、またはM.の真核生物様Fas1遺伝子（脂肪酸合成酵素I、Fasiをコードする）は、Mのマルチコピーベクターに存在する場合、5-cl-pzaに耐性を付与することがわかりました。smegmatis。5-CL-PZAとPZAは、Acetyl-CoAからのC16からC24/C26脂肪酸の生合成であるTuberculosis fasiの活性を著しく阻害しました（参照6）。重要なことに、PZAは、PZA感受性と相関して、結核菌のFASIを阻害しました。これらの結果は、FASIが結核のPZAの作用の主要な標的であることを示しています。PZAの薬物標的としてのFASIのさらなる特性評価により、新薬の開発がM.結核に対する治療を短縮することができ、M。bovis、M。Avium、および薬剤耐性M.結核に対する治療のためのより多くの選択肢を提供する可能性があります。

Tuberculosis treatment is shortened to six months by the indispensable addition of pyrazinamide (PZA) to the drug regimen that includes isoniazid and rifampin. PZA is a pro-drug of pyrazinoic acid (POA) (ref. 3), whose target of action has never been identified. Although PZA is active only against Mycobacterium tuberculosis, the PZA analog 5-chloro-pyrazinamide (5-Cl-PZA) displays a broader range of anti-mycobacterial activity. We have found that the eukaryotic-like fas1 gene (encoding fatty acid synthetase I, FASI) from M. avium, M. bovis BCG or M. tuberculosis confers resistance to 5-Cl-PZA when present on multi-copy vectors in M. smegmatis. 5-Cl-PZA and PZA markedly inhibited the activity of M. tuberculosis FASI, the biosynthesis of C16 to C24/C26 fatty acids from acetyl-CoA (ref. 6). Importantly, PZA inhibited FASI in M. tuberculosis in correlation with PZA susceptibility. These results indicate that FASI is a primary target of action for PZA in M. tuberculosis. Further characterization of FASI as a drug target for PZA may allow the development of new drugs to shorten the therapy against M. tuberculosis and may provide more options for treatment against M. bovis, M. avium and drug resistant M. tuberculosis.