L1欠損マウス表現型の分析により、軸索指導におけるSEMA3AとL1シグナル伝達経路の間のクロストークが明らかになります

ヒトでは、皮質脊髄路の欠陥は、L1欠損マウスで再現される表現型であるL1 CAMをコードする遺伝子の変異に起因しています。共培養アッセイを使用して、腹側脊髄から分泌されたSEMA3Aは、L1欠損マウスからではなく、野生型から皮質軸索を反発することを報告します。L1とニューロピリン-1（NP-1）は安定した複合体を形成し、それらの細胞外ドメインは直接関連することができます。したがって、L1はSEMA3A受容体複合体の成分であり、L1変異は成長円錐のSEMA3Aシグナル伝達を破壊し、ガイダンスエラーにつながる可能性があります。可溶性L1FCキメラ分子の添加は、L1欠損軸索のSEMA3A応答性を回復しません。代わりに、野生型軸索の反発をアトラクションに変換し、成長円錐内のSEMA3Aトランスデュージング経路のL1の関数をさらにサポートします。

In humans, defects of the corticospinal tract have been attributed to mutations in the gene encoding L1 CAM, a phenotype that is reproduced in L1-deficient mice. Using coculture assays, we report that Sema3A secreted from the ventral spinal cord repels cortical axons from wild-type but not from L1-deficient mice. L1 and neuropilin-1 (NP-1) form a stable complex, and their extracellular domains can directly associate. Thus, L1 is a component of the Sema3A receptor complex, and L1 mutations may disrupt Sema3A signaling in the growth cone, leading to guidance errors. Addition of soluble L1Fc chimeric molecules does not restore Sema3A responsiveness of L1-deficient axons; instead, it converts the repulsion of wild-type axons into an attraction, further supporting a function for L1 in the Sema3A transducing pathways within the growth cone.