フラビン含有モノオキシゲナーゼの関与は、ガストロプロキネティック剤である塩酸塩塩分の代謝におけるCYP3A4ではなく、CisaprideおよびCisaprideおよびMosaprideとの比較

本研究の目標は、塩酸塩塩分（イトプライド）の代謝の原因となる酵素を特定し、イトプライドを含む薬物相互作用の可能性を評価することでした。ヒト肝臓ミクロソームでは、イトプライドの主要な代謝経路であるN-酸素化におけるフラビン含有モノオキシゲナーゼの関与は、メチマゾールとティオウリアスによる阻害、熱不活性化、NADPHによる熱不活性化に対する保護によって示されました。イトプライド、シサプリド、およびクエン酸モサプリド（モサプリド）の代謝に対するケトコナゾールの効果をヒト肝臓ミクロソームを使用して検査した場合、ケトコナゾールはシサプリドとイソプライドのシザプリドおよびイサプライドの主要な代謝物の形成を強く阻害した。他のシトクロムP450（CYP）3A4阻害剤、シメチジン、エリスロマイシン、およびクラリスロマイシンも、シサプライドとモサプリドの代謝を阻害しました。in vivoの研究では、イトプライド（30 mg/kg）、シサプライド（1.5 mg/kg）、またはモサプライド（3 mg/kg）を、ケトコナゾール（120 mg/kg）の経口前処理の有無にかかわらず雄ラットに経口投与（120 mg/kg）2回経口投与しました。毎日2日間。ケトコナゾールの前処理は、血清濃度曲線の下で領域を大幅に増加させ、シサプライドとモサプリドの最大血清濃度を増加させましたが、イトプライドの薬物動態に有意な影響はありませんでした。さらに、Itoprideは、ヒト肝臓ミクロソームの5つの特定のCYPを介した反応を阻害しませんでした。これらの結果は、Itoprideが他の付随的に投与された薬物の薬物動態を変化させる可能性が低いことを示唆しています。

The goals of the present study were to identify the enzyme responsible for metabolism of itopride hydrochloride (itopride) and to evaluate the likelihood of drug interaction involving itopride. In human liver microsomes, the involvement of flavin-containing monooxygenase in N-oxygenation, the major metabolic pathway of itopride, was indicated by the following results: inhibition by methimazole and thiourea, heat inactivation, and protection against heat inactivation by NADPH. When the effects of ketoconazole on the metabolism of itopride, cisapride, and mosapride citrate (mosapride) were examined using human liver microsomes, ketoconazole strongly inhibited the formation of the primary metabolites of cisapride and mosapride, but not itopride. Other cytochrome P450 (CYP) 3A4 inhibitors, cimetidine, erythromycin, and clarithromycin, also inhibited the metabolism of cisapride and mosapride. In an in vivo study, itopride (30 mg/kg), cisapride (1.5 mg/kg), or mosapride (3 mg/kg) was orally administered to male rats with or without oral pretreatment with ketoconazole (120 mg/kg) twice daily for 2 days. The ketoconazole pretreatment significantly increased the area under the serum concentration curve and the maximum serum concentration of cisapride and mosapride but had no significant effect on the pharmacokinetics of itopride. In addition, itopride did not inhibit five specific CYP-mediated reactions of human liver microsomes. These results suggest that itopride is unlikely to alter the pharmacokinetics of other concomitantly administered drugs.