ELR（+）CXCケモカイン血小板塩基性タンパク質による好中球機能のダウンレギュレーション

血小板由来の好中球活性化ペプチド2（NAP-2、70アミノ酸）は、ケモカインのELR（+）CXCサブファミリーに属します。IL-8などのこのグループの他のメンバーと同様に、NAP-2は、ケモカイン受容体CXCR-1およびCXCR-2を介して好中球（多核[PMN]）の走化性および脱顆粒を活性化します。ただし、血小板はNAP-2を活性ケモカインとしてではなく、PMN刺激能力を欠くいくつかの前駆体のC末端部分として分泌します。以前に示したように、PMN自体は、タンパク質分解により、前駆体結合組織活性化ペプチドIII（CTAP-III、85アミノ酸）からNAP-2を解放する可能性があります。細胞の活性化を誘導する代わりに、プロセシング細胞の周囲にケモカインが連続的に蓄積すると、特定の表面発現NAP-2結合部位のダウンレギュレーションと、ケモカイン誘発PMN脱顆粒の脱感作が得られます。したがって、NAP-2前駆体は、好中球の機能的脱感作の間接的なメディエーターと見なされる場合があります。現在の研究では、別の主要なNAP-2前駆体である血小板塩基性タンパク質（PBP、94アミノ酸）の生物学的影響を調査しました。PBPは、好中球の脱顆粒と走化性を脱感染させるためにCTAP-IIIよりもかなり強力であることを示しています。PBPの高い脱感作能は、好中球発現カテプシンGによるNAP-2へのタンパク質分解切断の強化に基づいており、CXCR-1がほとんど影響を受けない一方で、表面発現CXCR-2の効率的なダウンレギュレーションを伴うことを示唆するデータを提示します。。それに対応して、我々はPBPと、それほど強力ではないCTAP-IIIがCXCR-2を阻害することを発見しましたが、NAP-2に対する好中球のCXCR-1依存性走化性を阻害しませんでした。全体として、私たちの発見は、NAP-2の抗炎症能力がその前駆体の種によって支配されていることを示しています。

The platelet-derived neutrophil-activating peptide 2 (NAP-2, 70 amino acids) belongs to the ELR(+) CXC subfamily of chemokines. Similar to other members of this group, such as IL-8, NAP-2 activates chemotaxis and degranulation in neutrophils (polymorphonuclear [PMN]) through chemokine receptors CXCR-1 and CXCR-2. However, platelets do not secrete NAP-2 as an active chemokine but as the C-terminal part of several precursors that lack PMN-stimulating capacity. As we have previously shown, PMN themselves may liberate NAP-2 from the precursor connective tissue-activating peptide III (CTAP-III, 85 amino acids) by proteolysis. Instead of inducing cell activation, continuous accumulation of the chemokine in the surroundings of the processing cells results in the down-regulation of specific surface-expressed NAP-2 binding sites and in the desensitization of chemokine-induced PMN degranulation. Thus, NAP-2 precursors may be regarded as indirect mediators of functional desensitization in neutrophils. In the current study we investigated the biologic impact of another major NAP-2 precursor, the platelet basic protein (PBP, 94 amino acids). We show that PBP is considerably more potent than CTAP-III to desensitize degranulation and chemotaxis in neutrophils. We present data suggesting that the high desensitizing capacity of PBP is based on its enhanced proteolytic cleavage into NAP-2 by neutrophil-expressed cathepsin G and that it involves efficient down-regulation of surface-expressed CXCR-2 while CXCR-1 is hardly affected. Correspondingly, we found PBP and, less potently, CTAP-III to inhibit CXCR-2- but not CXCR-1- dependent chemotaxis of neutrophils toward NAP-2. Altogether our findings demonstrate that the anti-inflammatory capacity of NAP-2 is governed by the species of its precursors.