インターロイキン18の結合タンパク質でインターロイキン18を標的化します

構成的に発現して分泌された斬新なインターロイキン18（IL18）結合タンパク質（IL18bp）は、IL18を中和します。IL18BPは、IL18の特異性を示すという点で、IL1ファミリーの可溶性サイトカイン受容体と多くの特性を共有し、IL18の特異性は免疫グロブリン様受容体に属し、IL1受容体IIのものとアミノ酸配列が限られています。ただし、可溶性サイトカイン受容体とは異なり、IL18BPには膜貫通ドメインがないため、細胞膜に固定されていません。IL18bpは分泌されたタンパク質であり、細胞表面から切断されていません。IL18bpは自然に発生し、健康な被験者の尿から分離されました。IL18はインターフェロンガンマ（IFNGAMMA）の重要な誘導者であるため、IL18BPはIFNGAMMAの産生を抑制し、Tヘルパー型1型免疫応答を減少させます。mRNAスプライシングからの4つのヒトとマウスのアイソフォームが反応し、さまざまなcDNAライブラリに含まれています。これらのIL18bpアイソフォームのそれぞれは、IL18生物学的活性の結合と中和のために発現、精製、評価されています。2つのヒトIL18bpアイソフォームは、IL18に対して最大の親和性を示し、速いオンレート、遅いオフレート、解離定数（KDA）は午後399で示されました。不完全な免疫グロブリンドメインを持つ他の2つのアイソフォームは、IL18を中和することができませんでした。完全な免疫グロブリンドメインを持っている2つのヒトアイソフォームは、2つのモル過剰で95％を超えるIL18を中和します。分子モデリングは、IL18bpの免疫グロブリンドメインに大きな混合静電的および疎水性結合部位を特定し、リガンドへの高い親和性結合を説明できます。これらの高い親和性形態は、ヒト疾患のIL18をブロックするのに理想的に適している場合があります。IL18bpの高親和性機能的および非機能的アイソフォームの優先的分泌は、免疫応答と疾患の結果に影響する可能性があります。

A novel, constitutively expressed and secreted interleukin 18 (IL18) binding protein (IL18BP) neutralises IL18. IL18BP shares many characteristics with soluble cytokine receptors of the IL1 family in that the protein exhibits specificity for IL18, belongs to the immunoglobulin-like class of receptors and has limited amino acid sequences with those of the IL1 receptor type II. However, unlike soluble cytokine receptors, IL18BP does not have a transmembrane domain and hence is not anchored to the cell membrane. IL18BP is a secreted protein and not cleaved from the cell surface. IL18BP is naturally occurring and was isolated from the urine of healthy subjects. Because IL18 is an important inducer of interferon gamma (IFNgamma), IL18BP suppresses the production of IFNgamma resulting in reduced T-helper type 1 immune responses. There are four human and two mouse isoforms-resulting from mRNA splicing and found in various cDNA libraries. Each of these IL18BP isoforms have been expressed, purified and assessed for binding and neutralisation of IL18 biological activities. Two human IL18BP isoforms exhibited the greatest affinity for IL18 with a rapid on-rate, a slow off-rate and a dissociation constant (kDa) of 399 pM. The two other isoforms with an incomplete immunoglobulin domain were unable to neutralise IL18. The two human isoforms that possess a complete immunoglobulin domain, neutralise >95% IL18 at a molar excess of two. Molecular modelling identified a large mixed electrostatic and hydrophobic binding site in the immunoglobulin domain of IL18BP, which could account for its high affinity binding to the ligand. These high affinity forms may be ideally suited for blocking IL18 in human disease. It is likely that preferential secretion of high affinity functional and non-functional isoforms of IL18BP affect the immune response and the outcome of disease.