トログリタゾン誘発性肝毒性に寄与する可能性のある因子としてのトログリタゾンの胆汁うっ滞の可能性：ラットの流体胆汁酸輸出ポンプ（BSEP）でのin vivoおよびin vitro相互作用

トログリタゾンは、2型非インスリン依存性糖尿病（NIDDM）の治療のためのチアゾリジンジオンインスリン増感剤薬です。トログリタゾン関連の肝臓毒性に関する報告数の増加に基づいて、トログリタゾンの胆汁うっ滞の可能性が調査されています。トログリタゾンの単一の静脈内投与の後、ラットでは、血漿胆汁酸濃度の急速かつ用量依存性の増加が観察されました。肝臓組織に蓄積した放射性標識タウロコール酸トレーサーは、胆汁酸の肝ビリ輸出との干渉を示しています。単離された小炭素ラット肝臓血漿製剤では、トログリタゾンは、ATP依存性タウロコール酸輸送（見かけのK（I）値、1.3マイクローム）を競合的に阻害しました。主なトログリタゾン代謝産物であるトログリタゾン硫酸塩は、胆汁に除去され、0.23マイクロームの見かけのK（I）値で競合BSEP阻害を示しました。MRP2欠損（TR（ - ））ラットから調製された小管血漿膜小胞の両方の化合物について、同等の阻害が観察され、トログリタゾンとトログリタゾン硫酸塩によるBSEPの直接（cis-）阻害を示唆しています。ラット肝臓組織のトログリタゾン硫酸塩について高い蓄積の可能性が観察され、この共役代謝産物の肝臓産生の輸出は、トログリタゾンの全体的な除去プロセスにおける速度制限ステップを表している可能性があることを示しています。この蓄積は、高いBSEP阻害ポテンシャルと組み合わせて、主にトログリタゾン硫酸塩がラットの小水性BSEPのレベルでの胆汁酸の肝臓輸出との相互作用の原因であることを示唆しています。このような相互作用は、ヒトにおけるトログリタゾン誘発性肝内胆汁うっこ胆汁にもつながり、トログリタゾン誘発性肝臓毒性の形成に寄与する可能性があります。

Troglitazone is a thiazolidinedione insulin sensitizer drug for the treatment of type 2 non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM). Based on an increasing number of reports on troglitazone-associated liver toxicity, the cholestatic potential of troglitazone has been investigated. Rapid and dose-dependent increases in the plasma bile acid concentrations were observed in rats after a single intravenous administration of troglitazone. A radiolabeled taurocholic acid tracer accumulated in liver tissue, indicating an interference with the hepatobiliary export of bile acids. In isolated canalicular rat liver plasma membrane preparations, troglitazone competitively inhibited the ATP-dependent taurocholate transport (apparent K(i) value, 1.3 microM), mediated by the canalicular bile salt export pump (Bsep). Troglitazone sulfate, the main troglitazone metabolite eliminated into bile, also showed competitive Bsep inhibition with an apparent K(i) value of 0.23 microM. A comparable inhibition was observed for both compounds in canalicular plasma membrane vesicles prepared from Mrp2-deficient (TR(-)) rats, suggesting a direct (cis-) inhibition of Bsep by troglitazone and troglitazone sulfate. A high accumulation potential was observed for troglitazone sulfate in rat liver tissue, indicating that the hepatobiliary export of this conjugated metabolite might represent a rate-limiting step in the overall elimination process of troglitazone. This accumulation in combination with the high Bsep inhibition potential suggested that mainly troglitazone sulfate was responsible for the interaction with the hepatobiliary export of bile acids at the level of the canalicular Bsep in rats. Such an interaction might lead to a troglitazone-induced intrahepatic cholestasis in humans as well, contributing to the formation of a troglitazone-induced liver toxicity.