DX-8951F：フェーズI臨床試験の概要

Exatecan Mesylate（DX-8951F）は、トポテカンやCPT-11と比較して好ましい属性を持つ新しいヘキサシクリックcamptothecin類似体であり、トポイソメラーゼIに対するより大きな効力、エステラーゼ依存性活性化の欠如、広範な抗腫瘍活性、および低交達に対する低分解率MDR-1腫瘍過剰発現。前臨床研究では、化合物は、血液用量制限毒性と中程度の胃腸毒性、線形薬物動態、P450肝代謝（CYP3A4およびCYP1A2）、および主に胎児排泄物を伴う好ましい毒性プロファイルを示しました。米国とヨーロッパの6つのフェーズI臨床試験の結果と、総DX-8951およびラクトンDX-8951薬物動態を含む2つの日本の研究が提示されています。毒性プロファイルは、すべての投与スケジュールで類似していた。血液毒性は用量依存性で可逆的でした。好中球減少症は最小限の前処理患者で用量制限でしたが、好中球減少症および血小板減少症は、重度の前処理された患者では用量制限でした。非女性的毒性には、中程度の胃腸毒性（吐き気、嘔吐>下痢）、肝トランスアミナーゼ、アステニア、および脱毛症の一時的な上昇が含まれます。前臨床毒物学によって予測されていない急性膵炎の2つの症例も観察されました。抗腫瘍活性は、いくつかの固形腫瘍タイプで検出されました：非小細胞肺がん、肺外小細胞癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、肉腫。抗腫瘍活性は、CPT-11およびトポテカン耐性腫瘍で見られました。薬物動態は、テストされた用量範囲内で線形でした。個々の患者におけるDX-8951F誘発性好中球減少症を予測する薬物動態/薬力学モデルが開発されました。30分間の静脈内注入として投与された薬物を使用した3週間ごとのスケジュールごとに、その優れた抗腫瘍活性に基づく将来のフェーズII臨床試験のために、毎日のX5スケジュールが選択されました。

Exatecan mesylate (DX-8951f) is a new hexacyclic camptothecin analogue with favorable attributes compared to topotecan and CPT-11, including watersolubility, greater potency against topoisomerase I, lack of esterase-dependent activation, broad antitumor activity, and low cross-resistance against MDR-1 overexpressing tumors. In preclinical studies, the compound demonstrated a favorable toxicology profile with hematologic dose-limiting toxicity and moderate gastrointestinal toxicity, linear pharmacokinetics, P450 hepatic metabolism (CYP3A4 and CYP1A2), and predominately fecal excretion. The results of six U.S. and European phase I clinical trials as well as two Japanese studies are presented including total DX-8951 and lactone DX-8951 pharmacokinetics. The toxicity profile was similar for all schedules of administration. Hematologic toxicity was dose-dependent and reversible. Neutropenia was dose-limiting in minimally pretreated patients, whereas neutropenia and thrombocytopenia were dose-limiting in heavily pretreated patients. Non-hematologic toxicity included moderate gastrointestinal toxicity (nausea, vomiting > diarrhea), transient elevation of hepatic transaminases, asthenia, and alopecia. Two cases of acute pancreatitis not predicted by preclinical toxicology were also observed. Antineoplastic activity was detected in several solid tumor types: non-small cell lung cancer, extrapulmonary small cell cancer, colorectal cancer, hepatocellular cancer, and sarcoma. Antitumor activity was seen in CPT-11 and topotecan-resistant tumors. Pharmacokinetics were linear within the dose range tested. A pharmacokinetic/pharmacodynamic model predictive of DX-8951f-induced neutropenia in individual patients was developed. The daily x5, every 3-week schedule with the drug administered as a 30-minute intravenous infusion was selected for future phase II clinical trials based on its superior antitumor activity.