インスリン作用におけるタンパク質ホスファターゼ-1の役割

インスリンは、炭水化物と脂質の合成と貯蔵を促進し、その分解と循環への放出を阻害する最も人力の生理学的同化剤であることが知られています。ホルモンのこの作用は、そのリン酸化状態の変化による代謝酵素の急性調節によるものです。脂肪、肝臓、筋肉では、インスリンは、タンパク質ホスファターゼの活性化を介してグリコーゲンと脂質代謝に関与する多くの酵素の脱リン酸化を刺激します。多くの研究により、タンパク質ホスファターゼ-1（PP1）がインスリン作用に関与する主要なホスファターゼであることが示されています。PP1はサイトゾルタンパク質ですが、ホスファターゼは個別の標的サブユニットによって細胞に区画化されています。これらのタンパク質は、基質特異性をPP1に付与し、さまざまな細胞外シグナルによってPP1の細胞内プールの特定の調節を媒介します。ホスファターゼをグリコーゲン粒子に標的とする4つのタンパク質が報告されています。G（M）とGLは、硬化筋と肝臓でのみ発現し、グリコーゲン（PTG）とR6を標的とするタンパク質はより広く発現しています。一般的なターゲティング機能にもかかわらず、これらの4つのタンパク質は高度に保存されていないため、PP1活性のホルモン調節に寄与するメカニズムの重大な違いが示唆されています。細胞株または動物の過剰発現研究により、基礎グリコーゲンのレベルとホルモン反応性に関するこれらのタンパク質間の大きな違いが明らかになりました。さらに、PP1グリコーゲンターゲティングサブユニットの発現または機能の変化は、インスリン抵抗性と2型糖尿病の発症に寄与する可能性があります。

Insulin is the most-potent physiological anabolic agent known, promoting the synthesis and storage of carbohydrates and lipids and inhibiting their degradation and release into the circulation. This action of the hormone is due in part to the acute regulation of metabolic enzymes through changes in their phosphorylation state. In fat, liver, and muscle, insulin stimulates the dephosphorylation of a number of enzymes involved in glycogen and lipid metabolism via activation of protein phosphatases. Numerous studies have indicated that protein phosphatase-1 (PP1) is the primary phosphatase involved in insulin action. Although PP1 is a cytosolic protein, the phosphatase is compartmentalized in cells by discrete targeting subunits. These proteins confer substrate specificity to PP1 and mediate the specific regulation of intracellular pools of PP1 by a variety of extracellular signals. Four proteins have been described that target the phosphatase to the glycogen particle. G(M) and GL are expressed exclusively in striated muscle and liver, while protein targeting to glycogen (PTG) and R6 are more widely expressed. Despite a common targeting function, these four proteins are not highly conserved, suggesting profound differences in the mechanisms by which they contribute to the hormonal regulation of PP1 activity. Overexpression studies in cell lines or animals have revealed major differences among these proteins regarding basal glycogen levels and hormonal responsiveness. Furthermore, alterations in the expression or function of PP1 glycogen-targeting subunits may contribute to the onset of insulin resistance and type 2 diabetes.