ニューロトロフィンの非存在下でのTRKニューロトロフィン受容体の活性化

ニューロトロフィンは、TRK受容体チロシンキナーゼの活性化により、ニューロン細胞の生存とシナプス可塑性を調節します。ニューロトロフィンのTRK受容体への結合は、受容体の自己リン酸化と下流のリン酸化カスケードをもたらします。ここでは、小分子アゴニストを使用してTRKニューロトロフィン受容体をトランス活性化するアプローチについて説明します。PC12細胞におけるTRKA受容体の活性化と海馬ニューロンのTRKBの活性化は、Gタンパク質共役受容体を介して作用する神経療法であるアデノシンによる治療後に観察されました。これらの効果は、アデノシンアゴニストCGS 21680を使用して再現され、アンタゴニストZM 241385で反動し、アデノシンによるこのトランス活性化イベントにはアデノシン2A受容体が関与していることを示しています。TRK活性の増加は、TRK受容体の阻害剤であるSRCファミリー特異的阻害剤、PP1、またはK252Aを使用することにより阻害される可能性があります。他のGタンパク質共役受容体トランス活性化イベントとは対照的に、アデノシンはTRK受容体シグナル伝達をより長い時間経過で使用しました。さらに、アデノシンは、神経成長因子または脳由来の神経栄養因子離脱後の細胞生存率の増加をもたらすTRK依存性メカニズムを介して、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ/Aktを活性化しました。したがって、A（2a）受容体を介して作用するアデノシンは、TRK受容体の関与を通じて栄養効果を発揮します。これらの結果は、ユニークなシグナル伝達メカニズムを介したアデノシンの神経保護作用の説明を提供し、神経変性疾患の治療のために神経栄養効果を誘発するために小分子を使用する可能性を高めます。

Neurotrophins regulate neuronal cell survival and synaptic plasticity through activation of Trk receptor tyrosine kinases. Binding of neurotrophins to Trk receptors results in receptor autophosphorylation and downstream phosphorylation cascades. Here, we describe an approach to use small molecule agonists to transactivate Trk neurotrophin receptors. Activation of TrkA receptors in PC12 cells and TrkB in hippocampal neurons was observed after treatment with adenosine, a neuromodulator that acts through G protein-coupled receptors. These effects were reproduced by using the adenosine agonist CGS 21680 and were counteracted with the antagonist ZM 241385, indicating that this transactivation event by adenosine involves adenosine 2A receptors. The increase in Trk activity could be inhibited by the use of the Src family-specific inhibitor, PP1, or K252a, an inhibitor of Trk receptors. In contrast to other G protein-coupled receptor transactivation events, adenosine used Trk receptor signaling with a longer time course. Moreover, adenosine activated phosphatidylinositol 3-kinase/Akt through a Trk-dependent mechanism that resulted in increased cell survival after nerve growth factor or brain-derived neurotrophic factor withdrawal. Therefore, adenosine acting through the A(2A) receptors exerts a trophic effect through the engagement of Trk receptors. These results provide an explanation for neuroprotective actions of adenosine through a unique signaling mechanism and raise the possibility that small molecules may be used to elicit neurotrophic effects for the treatment of neurodegenerative diseases.