SB-334867-A：最初の選択的オレキシン-1受容体拮抗薬

さまざまなペプチドおよび非ペプチドリガンドの薬理学は、細胞内カルシウムを測定することにより、ヒトオレキシン-1（牛（1））またはオレキシン-2（牛（2））受容体を安定に発現する中国のハムスター卵巣（CHO）細胞で研究されました（[CA（2+）]（i））fluo-3amを使用。オレキシン-Aおよびオレキシン-B増加[Ca（2+）]（i）cho-ox（1）（pec（50）= 8.38 +/- 0.04および7.26 +/- 0.05、それぞれn = 12）およびCho-ox（2）（PEC（50）= 8.20 +/- 0.03および8.26 +/- 0.04、n = 8）細胞。ただし、ニューロペプチドYとセクレチン（午後10時〜10ミクロム）は、いずれの細胞線にもアゴニストまたは拮抗薬の特性を示しませんでした。SB-334867-A（1-（2-メチルベンゾオキサンゾール-6-イル）-3- [1,5]ナフチリジン-4-尿素塩酸塩酸塩性）は、オレキシン-A（10 nM）およびオレキシン-B（100 nm（100 nm）を阻害しました） - 誘導カルシウム応答（PK（B）= 7.27 +/- 0.04および7.23 +/- 0.03、n = 8）が、cho-oxのUTP（3 microM）誘導カルシウム応答に影響はありませんでした（1）細胞。SB-334867-A（10 microM）は、オックス（2）媒介カルシウム応答も阻害しました（32.7 +/- 1.9％対オレキシン-A）。SB-334867-Aには、いずれかのセルラインにアゴニスト特性がありませんでした。結論として、SB-334867-aは非ペプチド牛（1）選択的受容体拮抗薬です。

The pharmacology of various peptide and non-peptide ligands was studied in Chinese hamster ovary (CHO) cells stably expressing human orexin-1 (OX(1)) or orexin-2 (OX(2)) receptors by measuring intracellular calcium ([Ca(2+)](i)) using Fluo-3AM. Orexin-A and orexin-B increased [Ca(2+)](i) in CHO-OX(1) (pEC(50)=8.38+/-0.04 and 7.26+/-0.05 respectively, n=12) and CHO-OX(2) (pEC(50)=8.20+/-0.03 and 8.26+/-0.04 respectively, n=8) cells. However, neuropeptide Y and secretin (10 pM - 10 microM) displayed neither agonist nor antagonist properties in either cell-line. SB-334867-A (1-(2-Methyylbenzoxanzol-6-yl)-3-[1,5]naphthyridin-4-yl-urea hydrochloride) inhibited the orexin-A (10 nM) and orexin-B (100 nM)-induced calcium responses (pK(B)=7.27+/-0.04 and 7.23+/-0.03 respectively, n=8), but had no effect on the UTP (3 microM)-induced calcium response in CHO-OX(1) cells. SB-334867-A (10 microM) also inhibited OX(2) mediated calcium responses (32.7+/-1.9% versus orexin-A). SB-334867-A was devoid of agonist properties in either cell-line. In conclusion, SB-334867-A is a non-peptide OX(1) selective receptor antagonist.