シスプラチンによる細胞死は、常にアポトーシスによって生じるのか？

DNA損傷とその後のアポトーシスの誘導が、シスプラチンおよび他のDNA結合抗腫瘍薬の主要な細胞毒性メカニズムである可能性が一般的に認められています（Fisher、1994）。アポトーシスの最終ステップは核の形態学的変化によって特徴付けられるため、実行段階の死のシグナルは細胞質から核に伝染する必要があります。したがって、「古典的な」アポトーシスによるシスプラチン誘発DNA損傷の認識と処理には、開始段階で生成された核信号がエフェクターと実行相を介して処理される細胞質に伝達されることが必要です。実行段階の終了時に、アポトーシスシグナルは核に戻ってヌクレオス腫性DNA分解を生成する必要があります。したがって、シスプラチン誘発DNA損傷の検出とその後の処理からのアポトーシスの誘導は、細胞死の長く複雑なプロセスのようです。しかし、シスプラチンは非特異的薬物であり、DNAだけでなくタンパク質とも反応するため、シスプラチン誘発性アポトーシスの場合によっては、細胞質タンパク質の損傷などの開始プロセスが容易になる可能性を排除することはできません。場所（Pérez、1998）。したがって、タンパク質の損傷は、シスプラチン誘発アポトーシスに寄与する因子として考慮する価値があります。さらに、タンパク質へのシスプラチンの損傷が実行相レベルでアポトーシスを誘導する可能性があります。実際、細胞毒性Tリンパ球によって生成された細胞殺害について、実行相でのアポトーシスの開始（カスパーゼの活性化）が以前に報告されています（Golstein et al。、1991）。アポトーシスと壊死は、非常に異なる形態学的および生化学的特性を持つ細胞死の概念的に異なる形態ですが、これら2つのタイプの終miseは、同じin辱にさらされた組織または細胞培養で同時に発生する可能性があります（Eguchi et al。、1997、Zhan et al。、1999）。実際、両方のタイプの細胞死は、シスプラチン治療細胞の同じ集団で発見されています（Pestell et al。、2000）。さらに、組織または細胞集団において、アポトーシスと壊死は、可能な種類の細胞の終sが連続した2つの極端である可能性があると仮定されています。個々の細胞死は、エネルギーの利用可能性や細胞の代謝状態などの要因によって決定されます（Leist et al。、1997）。したがって、一部の細胞は未完成のアポトーシスプログラムの結果として死亡する可能性があります。実際、L1210白血病細胞では、シスプラチン誘発細胞死は、アポトーシスに起因する形態学的および生化学的特性を欠く欠陥のアポトーシスプログラムの結果であると思われます（Segal-Bendirdjian and Jacquemin-Sablon、1995）。さらに、高用量では、シスプラチンは、細胞エネルギー供給（すなわち、ATP）に関与する分子を損傷する可能性があり、アポトーシスプロセス（すなわち、p53、Bax、Bcl-2、およびカスパーゼ）に直接または間接的に関与し、壊死性につながる可能性があります。細胞死。実際、H-Ras癌遺伝子によって形質転換されたシスプラチン耐性角膜細胞では、高用量のシスプラチン（312 microM）は壊死細胞死の特徴を誘導します（Pérezetal。、1999）。したがって、シスプラチンによって誘発される細胞損傷のレベルに応じて、壊死は直接または未完成のアポトーシスプログラムの結果として発生する可能性があります。要約すると、増え続ける証拠は、シスプラチン誘発細胞死が常に「古典的な」アポトーシスから得られるとは限らないことを示唆しています。シスプラチンの用量と細胞状態の両方に応じて、シスプラチンは、欠陥のあるアポトーシスプログラムまたは壊死によってさえ細胞死を誘発する可能性もあります。シスプラチンおよび他の抗腫瘍薬によって誘発されたアポトーシスプログラムが完全にまたは部分的に実行される条件の解明は、癌化学療法の結果に重要な意味を持つ可能性があります。

It is generally accepted that DNA damage and subsequent induction of apoptosis may be the primary cytotoxic mechanism of cisplatin and other DNA-binding antitumor drugs (Fisher,1994). Because the final step of apoptosis is characterized by morphological changes in the nucleus, the death signals of the execution phase must be transmitted from the cytoplasm to the nucleus. Thus, the recognition and processing of cisplatin-induced DNA damage through"classic" apoptosis, requires that a nuclear signal, generated at the initiation phase, be transmitted to the cytoplasm to be processed through the effector and execution phases. At the end of the execution phase, the apoptotic signal must come back to the nucleus to produce internucleosomal DNA degradation. Therefore, the induction of apoptosis from detection and subsequent processing of cisplatin-induced DNA damage seems to be a long and complex process of cell death. However, because cisplatin is a nonspecific drug and reacts not only with DNA but also with proteins,we cannot rule out the possibility that in some cases of cisplatin-induced apoptosis, an easier process of initiation, such as damage to cytoplasmic proteins, may take place (Pérez, 1998). Thus, damage to proteins is worth considering as a factor contributing to cisplatin-induced apoptosis. Moreover, it is possible that cisplatin damage to proteins could induce apoptosis at the execution phase level. In fact, initiation of apoptosis at the execution phase (activation of caspases) has been previously reported for the cell killing produced by cytotoxic T lymphocytes (Golstein et al., 1991). Although apoptosis and necrosis are conceptually distinct forms of cell death with very different morphological and biochemical characteristics, these two types of demise may occur simultaneously in tissues or cell cultures exposed to the same insult (Eguchi et al., 1997, Zhan et al., 1999). In fact, both types of cell death have been found in the same population of cisplatin-treated cells (Pestell et al., 2000). Moreover, it has been hypothesized that in a tissue or cell population,apoptosis and necrosis might be two extremes of a continuum of possible types of cell demise. Individual cell death would be decided by factors such as the availability of energy and the metabolic condition of the cell (Leist et al., 1997). Thus, some cells might die as a result of an unfinished apoptotic program. In fact, in L1210 leukemic cells, cisplatin-induced cell death seems to be the result of a defective apoptotic program that lacks some morphological and biochemical characteristics attributed to apoptosis (Segal-Bendirdjian and Jacquemin-Sablon, 1995). In addition, at high doses, cisplatin could damage molecules involved in cellular energy supply (i.e., ATP) and also proteins directly or indirectly involved in the apoptotic process (i.e., p53, Bax, Bcl-2, and caspases), leading to necrotic cell death. In fact, in cisplatin-resistant keratinocytes transformed by H-ras oncogene, a high dose of cisplatin (312 microM) induces characteristic features of necrotic cell death(Pérez et al., 1999). Thus, depending on the level of cellular damage induced by cisplatin, necrosis could take place either directly or as a consequence of an unfinished apoptotic program. In summary, a growing body of evidence suggests that cisplatin-induced cell death does not always come from "classic"apoptosis. Depending on both cisplatin dose and cellular status, cisplatin may also induced cell death by a defective apoptotic program or even by necrosis. Elucidation of the conditions under which the apoptotic program induced by cisplatin as well as other antitumor drugs is totally or partially executed may have important implications for the outcome of cancer chemotherapy.