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2つのC2-EXO-METHELENE-SUBSTITED DC-81（3）サブユニットを構成する新しい配列選択的ピロロベンゾジアゼピン（PBD）ダイマー5（SJG-136）が開発されました。この対称分子は、メルファランよりも440倍強力である非常に効率的なマイナーグルーブ間鎖DNA架橋剤（XL（50）= 0.045マイクローム）です。熱変性研究では、5：1 DNA/リガンド比で子牛胸腺DNAと18時間のインキュベーション後、T（M）値が33.6度Cを増加させ、このアッセイでこれまでに記録された最高値を増加させることが示されています。C2位置で置換/不飽和を欠く類似の二量体4（DSB-20）は、同じ条件下で15.1度Cのみ融解し、C2-EXO不飽和を導入し、Cリングを平らにして達成するのに役立つC2-EXO不飽和を導入する効果を示しています。DNAマイナーグルーブ内の優れた等染色体の適合。この挙動は、（i）PBDユニットが反対側の鎖のグアニンに共有結合して架橋を形成することを示す分子モデリング研究によってサポートされています。5つの塩基対に及ぶ同等の結合部位があります。ダイマー5は、多くのヒト卵巣癌細胞株（例：A2780細胞でそれぞれ0.0225 nm対7.2 nmのIC（50）値）で4よりも著しく細胞毒性があります。さらに、シスプラチン耐性細胞株A2780CISR（0.024 nm）の完全な効力を保持しますが、抵抗係数が29.2の活動（0.21 microM）を失います。これは、細胞内チオールを含む分子による5の不活性化が低いことが原因である可能性があります。電気症N10-C11/N10'-C11 'イミン部分を欠く5のDilactamアナログ（21）も合成および評価されています。DNAと共有的に相互作用することはできませんが、21はヘリックス（Delta T（M）= 0.78度C）を安定させ、一部の細胞株で有意な細胞毒性を持っています（すなわち、IC（50）= 0.57 MicroMでCH1細胞でマイクロム）。DNAとの非共有相互作用による効果。
2つのC2-EXO-METHELENE-SUBSTITED DC-81（3）サブユニットを構成する新しい配列選択的ピロロベンゾジアゼピン（PBD）ダイマー5（SJG-136）が開発されました。この対称分子は、メルファランよりも440倍強力である非常に効率的なマイナーグルーブ間鎖DNA架橋剤（XL（50）= 0.045マイクローム）です。熱変性研究では、5：1 DNA/リガンド比で子牛胸腺DNAと18時間のインキュベーション後、T（M）値が33.6度Cを増加させ、このアッセイでこれまでに記録された最高値を増加させることが示されています。C2位置で置換/不飽和を欠く類似の二量体4（DSB-20）は、同じ条件下で15.1度Cのみ融解し、C2-EXO不飽和を導入し、Cリングを平らにして達成するのに役立つC2-EXO不飽和を導入する効果を示しています。DNAマイナーグルーブ内の優れた等染色体の適合。この挙動は、（i）PBDユニットが反対側の鎖のグアニンに共有結合して架橋を形成することを示す分子モデリング研究によってサポートされています。5つの塩基対に及ぶ同等の結合部位があります。ダイマー5は、多くのヒト卵巣癌細胞株（例：A2780細胞でそれぞれ0.0225 nm対7.2 nmのIC（50）値）で4よりも著しく細胞毒性があります。さらに、シスプラチン耐性細胞株A2780CISR（0.024 nm）の完全な効力を保持しますが、抵抗係数が29.2の活動（0.21 microM）を失います。これは、細胞内チオールを含む分子による5の不活性化が低いことが原因である可能性があります。電気症N10-C11/N10'-C11 'イミン部分を欠く5のDilactamアナログ（21）も合成および評価されています。DNAと共有的に相互作用することはできませんが、21はヘリックス（Delta T（M）= 0.78度C）を安定させ、一部の細胞株で有意な細胞毒性を持っています（すなわち、IC（50）= 0.57 MicroMでCH1細胞でマイクロム）。DNAとの非共有相互作用による効果。
A novel sequence-selective pyrrolobenzodiazepine (PBD) dimer 5 (SJG-136) has been developed that comprises two C2-exo-methylene-substituted DC-81 (3) subunits tethered through their C8 positions via an inert propanedioxy linker. This symmetric molecule is a highly efficient minor groove interstrand DNA cross-linking agent (XL(50) = 0.045 microM) that is 440-fold more potent than melphalan. Thermal denaturation studies show that, after 18 h incubation with calf thymus DNA at a 5:1 DNA/ligand ratio, it increases the T(m) value by 33.6 degrees C, the highest value so far recorded in this assay. The analogous dimer 4 (DSB-120) that lacks substitution/unsaturation at the C2 position elevates melting by only 15.1 degrees C under the same conditions, illustrating the effect of introducing C2-exo-unsaturation which serves to flatten the C-rings and achieve a superior isohelical fit within the DNA minor groove. This behavior is supported by molecular modeling studies which indicate that (i) the PBD units are covalently bonded to guanines on opposite strands to form a cross-link, (ii) 5 has a greater binding energy compared to 4, and (iii) 4 and 5 have equivalent binding sites that span six base pairs. Dimer 5 is significantly more cytotoxic than 4 in a number of human ovarian cancer cell lines (e.g., IC(50) values of 0.0225 nM vs 7.2 nM, respectively, in A2780 cells). Furthermore, it retains full potency in the cisplatin-resistant cell line A2780cisR (0.024 nM), whereas 4 loses activity (0.21 microM) with a resistance factor of 29.2. This may be due to a lower level of inactivation of 5 by intracellular thiol-containing molecules. A dilactam analogue (21) of 5 that lacks the electrophilic N10-C11/N10'-C11' imine moieties has also been synthesized and evaluated. Although unable to interact covalently with DNA, 21 still stabilizes the helix (Delta T(m) = 0.78 degrees C) and has significant cytotoxicity in some cell lines (i.e., IC(50) = 0.57 microM in CH1 cells), presumably exerting its effect through noncovalent interaction with DNA.
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