一連の4-フェニルアミノ-3-キノリネカルボニトリルの合成およびSRCキナーゼ阻害活性

酵母ベースのアッセイにおける方向化された化合物ライブラリのスクリーニングは、4 - [（2,4-ジクロロフェニル）アミノ] -6,7-ジメトキシ-3-キノリネカルボニトリル（2a）をSRC阻害剤として同定しました。酵素アッセイは、2AがSRCのキナーゼ活性のATP競争的阻害剤であることを確立しました。ここでは、2AのSARデータを紹介します。これは、C-4のアニリン基、C-3のコルクリル基、およびキノリンのC-6およびC-7のアルコキシ基が最適な活性に不可欠であることを示しています。クロロからブロモ、ブロモ、ヨードまで2AのC-4でアニリンのC-2置換基のサイズを増やすと、SRC阻害の対応する増加が生じました。さらに、2Aの7-メトキシグループのさまざまな3-ヘテロアルキルアミノプロポキシ基を置き換えると、SRC酵素活性と細胞活性の両方の阻害が増加しました。3モルホリノプロポキシ基を含む化合物25は、SRC酵素アッセイで3.8 nmのIC（50）と、SRC依存性細胞増殖の阻害のために940 nmのIC（50）を有していました。

Screening of a directed compound library in a yeast-based assay identified 4-[(2,4-dichlorophenyl)amino]-6,7-dimethoxy-3-quinolinecarbonitrile (2a) as a Src inhibitor. An enzymatic assay established that 2a was an ATP-competitive inhibitor of the kinase activity of Src. We present here SAR data for 2a which shows that the aniline group at C-4, the carbonitrile group at C-3, and the alkoxy groups at C-6 and C-7 of the quinoline are crucial for optimal activity. Increasing the size of the C-2 substituent of the aniline at C-4 of 2a from chloro to bromo to iodo resulted in a corresponding increase in Src inhibition. Furthermore, replacement of the 7-methoxy group of 2a with various 3-heteroalkylaminopropoxy groups provided increased inhibition of both Src enzymatic and cellular activity. Compound 25, which contains a 3-morpholinopropoxy group, had an IC(50) of 3.8 nM in the Src enzymatic assay and an IC(50) of 940 nM for the inhibition of Src-dependent cell proliferation.