人間の性決定遺伝子SRYはWT1の直接的な標的です

Wilmsの腫瘍遺伝子WT1の産物は、哺乳類の男性の性決定と分化に不可欠です。WILMSの腫瘍を引き起こすことに加えて、WT1の突然変異は、男性、Denys-Drash症候群とFrasier症候群の2つの異なるが重複する泌尿生殖器の欠陥を引き起こすことがよくあります。この研究では、WT1による性決定遺伝子SRYの調節を調査しました。我々の結果は、WT1がコアプロモーターの近位初期成長応答遺伝子-1様DNA結合配列を介してSRY遺伝子をアップレギュレートすることを示しました。Denys-Drash症候群の患者の変異WT1タンパク質は、このプロモーターを活性化することができませんでした。これらの変異体は、このプロモーターの野生型WT1に対して予想されるように、支配的な否定的な方法で作用しませんでした。また、WT1が内因性SRY遺伝子をトランス活性化できることも発見しました。これらの観察結果は、人間の生殖腺のWT1とSRYの重複する発現パターンとともに、WT1がヒトの初期性決定プロセスでSRYを調節し、遺伝子のカスケードを活性化することを提案するようになりました。

The product of the Wilms' tumor gene, WT1, is essential for male sex determination and differentiation in mammals. In addition to causing Wilms' tumor, mutations in WT1 often cause two distinct but overlapping urogenital defects in men, Denys-Drash syndrome and Frasier syndrome. In this study we investigated the regulation of the sex determination gene SRY by WT1. Our results showed that WT1 up-regulates the SRY gene through the proximal early growth response gene-1-like DNA-binding sequences in the core promoter. Mutant WT1 proteins in Denys-Drash syndrome patients were unable to activate this promoter. These mutants did not act in a dominant negative manner, as expected over the wild-type WT1 in this promoter. We also found that WT1 could transactivate the endogenous SRY gene. These observations, together with the overlapping expression patterns of WT1 and SRY in human gonads, led us to propose that WT1 regulates SRY in the initial sex determination process in humans and activates a cascade of genes ultimately leading to the complete organogenesis of the testis.