エストロゲン受容体ベータ選択的転写活性と植物性エストロゲンによるコアリュレーターの動員

ホルモン補充療法で使用されるエストロゲンは、乳がんの発症リスクを高める可能性があります。逆説的ですが、植物由来の植物エストロゲン、特に大豆イソフラボンの多量摂取は、乳がんの発生率の低下と関連しています。これらの潜在的な異なる臨床結果の分子基盤を探るために、大豆イソフラボンがエストロゲンからの異なる転写作用を誘発するかどうかを調査しました。我々の結果は、エストロゲン 17β-エストラジオールが、エストロゲン受容体 (ER) ERα と ERβ の両方で転写活性化および抑制経路を効果的に誘発することを示しています。対照的に、大豆イソフラボン (ゲニステイン、ダイゼイン、およびビオカニン A) は、生理学的レベルでの転写抑制および活性化の ERβ 選択的アゴニストです。イソフラボンによるERベータ選択性の分子機構には、ERアルファよりも補調節因子に対する親和性が高いERベータの活性化機能2表面を生成するイソフラボンの能力が関与しています。植物エストロゲンは、転写経路を誘発する共調節タンパク質をERβに選択的に動員することにより、ホルモン置換に使用されるエストロゲンから異なる臨床効果を引き出す、天然の選択的エストロゲン受容体モジュレーターとして作用する可能性があります。

Estrogens used in hormone replacement therapy regimens may increase the risk of developing breast cancer. Paradoxically, high consumption of plant-derived phytoestrogens, particularly soybean isoflavones, is associated with a low incidence of breast cancer. To explore the molecular basis for these potential different clinical outcomes, we investigated whether soybean isoflavones elicit distinct transcriptional actions from estrogens. Our results demonstrate that the estrogen 17beta-estradiol effectively triggers the transcriptional activation and repression pathways with both estrogen receptors (ERs) ERalpha and ERbeta. In contrast, soybean isoflavones (genistein, daidzein, and biochanin A) are ERbeta-selective agonists of transcriptional repression and activation at physiological levels. The molecular mechanism for ERbeta selectivity by isoflavones involves their capacity to create an activation function-2 surface of ERbeta that has a greater affinity for coregulators than ERalpha. Phytoestrogens may act as natural selective estrogen receptor modulators that elicit distinct clinical effects from estrogens used for hormone replacement by selectively recruiting coregulatory proteins to ERbeta that trigger transcriptional pathways.