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Nature genetics2001Apr01Vol.27issue(4)

ギャップ修復による半数体生殖細胞におけるトリヌクレオチドの拡大

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文献タイプ:
  • Journal Article
  • Research Support, Non-U.S. Gov't
  • Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.
  • Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
概要
Abstract

ハンチントン病(HD)は、基礎となる突然変異がポリグルタミン管をコードするCAG拡大である8つの進行性神経変性障害の1つです。トリヌクレオチドの拡大のメカニズムはあまり理解されていません。拡張は、リピートの不一致のペアリングと、DNA二次構造の不適切な形成によって、デュプレックスの誤った存在によって媒介されます。ただし、デュプレックスの出されたものが有糸分裂複製中に発生するのか、鎖切断の修復中に発生するのかは、決して明確ではありませんでした。単純な生物では、トリヌクレオチドの拡大は、先頭または遅れた鎖、相同組換え、遺伝子変換、二本鎖切断修復、基本切除修復のいずれかの複製滑りによって発生します。in vivoの哺乳類細胞でこれらのメカニズムのどれが使用されているかは明らかではありません。私たちは、雄トランスジェニックマウスのCAG長の遺伝性の変化に従いました。生殖細胞では、拡大はミオチオ酸後の半数体細胞に限定されているため、相同染色体または姉妹染色体の間の有糸分裂複製または組換えを伴うことはできません。私たちのデータは、生殖細胞の拡張がギャップ修復によって発生し、MSH2を含む複合体に依存するモデルをサポートしています。CAGトリヌクレオチドの反復を含むDNAループがDNA鎖に密閉されると、ギャップ充填合成中に拡張が発生します。

ハンチントン病(HD)は、基礎となる突然変異がポリグルタミン管をコードするCAG拡大である8つの進行性神経変性障害の1つです。トリヌクレオチドの拡大のメカニズムはあまり理解されていません。拡張は、リピートの不一致のペアリングと、DNA二次構造の不適切な形成によって、デュプレックスの誤った存在によって媒介されます。ただし、デュプレックスの出されたものが有糸分裂複製中に発生するのか、鎖切断の修復中に発生するのかは、決して明確ではありませんでした。単純な生物では、トリヌクレオチドの拡大は、先頭または遅れた鎖、相同組換え、遺伝子変換、二本鎖切断修復、基本切除修復のいずれかの複製滑りによって発生します。in vivoの哺乳類細胞でこれらのメカニズムのどれが使用されているかは明らかではありません。私たちは、雄トランスジェニックマウスのCAG長の遺伝性の変化に従いました。生殖細胞では、拡大はミオチオ酸後の半数体細胞に限定されているため、相同染色体または姉妹染色体の間の有糸分裂複製または組換えを伴うことはできません。私たちのデータは、生殖細胞の拡張がギャップ修復によって発生し、MSH2を含む複合体に依存するモデルをサポートしています。CAGトリヌクレオチドの反復を含むDNAループがDNA鎖に密閉されると、ギャップ充填合成中に拡張が発生します。

Huntington disease (HD) is one of eight progressive neurodegenerative disorders in which the underlying mutation is a CAG expansion encoding a polyglutamine tract. The mechanism of trinucleotide expansion is poorly understood. Expansion is mediated by misaligned pairing of repeats and the inappropriate formation of DNA secondary structure as the duplex unpairs. It has never been clear, however, whether duplex unpairing occurs during mitotic replication or during strand-break repair. In simple organisms, trinucleotide expansion arises by replication slippage on either the leading or the lagging strand, homologous recombination, gene conversion, double-strand break repair and base excision repair; it is not clear which of these mechanisms is used in mammalian cells in vivo. We have followed heritable changes in CAG length in male transgenic mice. In germ cells, expansion is limited to the post-meiotic, haploid cell and therefore cannot involve mitotic replication or recombination between a homologous chromosome or a sister chromatid. Our data support a model in which expansion in the germ cells arises by gap repair and depends on a complex containing Msh2. Expansion occurs during gap-filling synthesis when DNA loops comprising the CAG trinucleotide repeats are sealed into the DNA strand.

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