テザーライブラリ：置換尿素結合二環式グアニジンの固相合成

2つの薬理帯が見つかった化合物のテザー型コンビナトリアルライブラリの一般的な概念が説明されています。特に、N-アシル化ジペプチドの減少からの二環式グアニジンの固相合成のための改善された方法、および尿素結合二環式グアニジンの合成におけるその使用について説明します。ボランTHFを使用したグルタミン含有樹脂結合N-アシル化ジペプチドの徹底的な還元は、3つの二次アミンと1つの原発性アミンを含む生成された化合物を使用しています。一次アミンの選択的トリチル保護に続いて、チオカルボニルディイミダゾール（CSIM2）および酢酸水銀（Hg（OAC）2）を使用した3つの二次アミンの処理により、樹脂結合二環式グアニジンが生成されました。トリチル脱保護に続いて、FMOCアミノ酸が結合さ​​れました。FMOC保護群を除去すると、得られた原発性アミンをヘキシルイソシアネートで処理して、尿素結合二環式グアニジンを生成しました。望ましい製品は、フッ化水素を使用して樹脂から切断しました。コンビナトリアルライブラリの合成のためのビルディングブロックの選択とコントロールの特性評価について説明します。

The general concept of tethered combinatorial libraries of compounds in which two pharmacophores are found is described. In particular, an improved method for the solid-phase synthesis of bicyclic guanidines from reduced N-acylated dipeptides, and its use in the synthesis of urea-linked bicyclic guanidines, is described. The exhaustive reduction of glutamine-containing resin-bound N-acylated dipeptides, using borane-THF, generated compounds containing three secondary amines and one primary amine. Following selective trityl protection of the primary amine, treatment of the three secondary amines with thiocarbonyldiimidazole (CSIm2) and mercuric acetate (Hg(OAc)2) generated the resin-bound bicyclic guanidines. Following trityl deprotection, an Fmoc-amino acid was coupled. Upon removal of the Fmoc protecting group, the resulting primary amine was treated with hexyl isocyanate to generate the urea-linked bicyclic guanidines. The desired products were cleaved from the resin using hydrogen fluoride. The selection of building blocks and characterization of controls for the synthesis of a combinatorial library is discussed.