腸ニューロン異形成およびHirschsprung病の患者におけるRET、GDNF、EDN3、およびEDNRB遺伝子の分析

背景：Hirschsprung疾患（HSCR）は、5000人の出生に1人が発生する頻繁な先天性障害であり、後節に副交感神経内壁の神経節細胞が存在しないことを特徴とし、新生児の腸閉塞と幼児および成人の重度の便秘をもたらします。腸ニューロン異形成（IND）は臨床的特徴をHSCRと共有しますが、粘膜下副交感神経叢は影響を受けます。INDは、慢性便秘の最も頻繁な原因の1つとして提案されており、しばしばHSCRに関連しています。 方法：散発性HSCRと診断された29人の患者、INDの20人の患者、およびRET、GDNF、EDNRB、およびEDN3遺伝子のコード領域の変異について混合HSCR/INDの12人の患者を調べました。コーディング領域全体を、単一鎖の立体構造多型とDNAシーケンスによって分析しました。 結果：HSCR患者では3つのRET変異のみが検出されました。INDまたは混合HSCR/IND表現型の患者では、これらの遺伝子に変異は観察されませんでした。HSCRおよびHSCR/INDは、エクソン2の特定のRET多型の表現を表して示しましたが、INDはコントロールの周波数に匹敵するかなり低い周波数を示しました。 結論：散発性HSCR患者に見られる突然変異頻度（10％）およびRET多型の対立遺伝子分布は、以前の公開されたデータに匹敵します。確立されたHSCR関連多型における有意に異なる対立遺伝子分布は、HSCRおよびINDの一般的な遺伝的経路に反対しています。

BACKGROUND: Hirschsprung disease (HSCR) is a frequent congenital disorder with an incidence of 1 in 5000 live births, characterised by the absence of parasympathetic intramural ganglion cells in the hindgut resulting in intestinal obstruction in neonates and severe constipation in infants and adults. Intestinal neuronal dysplasia (IND) shares clinical features with HSCR but the submucosal parasympathetic plexus is affected. IND has been proposed as one of the most frequent causes of chronic constipation and is often associated with HSCR. METHODS: We examined 29 patients diagnosed with sporadic HSCR, 20 patients with IND, and 12 patients with mixed HSCR/IND for mutations in the coding regions of the RET, GDNF, EDNRB, and EDN3 genes. The entire coding regions were analysed by single strand conformational polymorphism and DNA sequencing. RESULTS: Only three RET mutations were detected in patients with HSCR. In patients with IND or a mixed HSCR/IND phenotype, no mutations in these genes were observed. While HSCR and HSCR/IND showed over representation of a specific RET polymorphism in exon 2, IND exhibited a significantly lower frequency comparable with that of controls. CONCLUSIONS: The mutation frequency found in our sporadic HSCR patients (10%) and the allelic distribution of RET polymorphisms are comparable with earlier published data. A significantly different allelic distribution in an established HSCR associated polymorphism argues against common genetic pathways for HSCR and IND.