野生型ヒトトランスシレチンのトランスジェニックマウスのアミロイドおよび非フィブリラ堆積物：老人性全身性アミロイドーシスの可能なモデル

ヒト血清タンパク質トランスシレチン（TTR）はin vitroで非常にフィブリロゲン性であり、常染色体ドミナント（家族性アミロイドティック多筋障害[FAP]および家族性アミロイド酸心膜症[fac]）と胞子胞体（老化性アミロイド症[SSA）の両方の両方のフィブリル前駆体でもあります。心臓アミロイドーシス。野生型または変異体（TTRLEU55PRO）ヒトTTR遺伝子のいずれかのマウス株トランスジェニックを生成しました。18ヶ月以上のC57BI/6XDBA/2マウスの84％、野生型ヒトTTR遺伝子のトランスジェニックは、主に心臓と腎臓で発生するTTR堆積物を発症します。ほとんどの動物では、堆積物は非繊維剤で非共生性ですが、導入遺伝子が耐える18か月以上の動物の20％は、SSAに見られる病変と同一のヒトTTR心臓アミロイド堆積物を持っています。アミノ末端アミノ酸配列分析とアミロイドおよび非アミロイド堆積物から抽出された主要成分の質量分析により、両方ともタンパク質分解またはマウスTTRのコーデポジションの証拠がない無傷のヒトTTRモノマーであることが明らかになりました。これは、同じまたは同期動物のアミロイドおよび非線維沈着からのタンパク質が、配列分析によって同一であることが示されている最初の例です。また、あらゆる形態のアミロイドーシスで、同じ組織内の同じ前駆体に由来するフィブリルの出現前に、非フィブリル堆積物が時間的に時間的に発生することが示されていることも初めてです。これらの発見は、非アミロイド堆積物がフィブリルの前駆体を表していることを示唆しているが、証明しないでください。堆積物の超微細構造と結合特性の違いは、TTRの同一のサイズとアミノ末端アミノ酸配列、および堆積とフィブリル形成の解離にもかかわらず、おそらくゼンマーに関連するin vivo因子の両方のin vivo因子が全身への影響が全身への影響を提供するという証拠を提供するという証拠を提供します。前駆体沈着およびアミロイド線維形成。

The human serum protein transthyretin (TTR) is highly fibrillogenic in vitro and is the fibril precursor in both autosomal dominant (familial amyloidotic polyneuropathy [FAP] and familial amyloidotic cardiomyopathy [FAC]) and sporadic (senile systemic amyloidosis [SSA]) forms of human cardiac amyloidosis. We have produced mouse strains transgenic for either wild-type or mutant (TTRLeu55Pro) human TTR genes. Eighty-four percent of C57BI/6xDBA/2 mice older than 18 months, transgenic for the wild-type human TTR gene, develop TTR deposits that occur primarily in heart and kidney. In most of the animals, the deposits are nonfibrillar and non-Congophilic, but 20% of animals older than 18 months that bear the transgene have human TTR cardiac amyloid deposits identical to the lesions seen in SSA. Amino terminal amino acid sequence analysis and mass spectrometry of the major component extracted from amyloid and nonamyloid deposits revealed that both were intact human TTR monomers with no evidence of proteolysis or codeposition of murine TTR. This is the first instance in which the proteins from amyloid and nonfibrillar deposits in the same or syngeneic animals have been shown to be identical by sequence analysis. It is also the first time in any form of amyloidosis that nonfibrillar deposits have been shown to systematically occur temporally before the appearance of fibrils derived from the same precursor in the same tissues. These findings suggest, but do not prove, that the nonamyloid deposits represent a precursor of the fibril. The differences in the ultrastructure and binding properties of the deposits, despite the identical sizes and amino terminal amino acid sequences of the TTR and the dissociation of deposition and fibril formation, provide evidence that in vivo factors, perhaps associated with aging, impact on both systemic precursor deposition and amyloid fibril formation.