アジスロマイシンと同時に投与された場合のデスロラタジンとフェキソフェナジンの薬物動態学的および安全性プロファイル：無作為化プラセボ対照並列グループ研究

背景：著しい心臓毒性は、血漿濃度が増加すると、いくつかの古い抗ヒスタミン薬（テルフェナジンやアステミゾールなど）と関連しています。したがって、新しい抗ヒスタミン化合物の心臓の安全性の徹底的な評価が必要です。 目的：この研究は、薬物動態パラメーター、忍容性、心電図（ECG）の所見に対するデスロラタジンまたはフェキソフェナジンとアジスロマイシンの同時投与の影響を評価するために行われました。 方法：19〜46歳の健康なボランティアが、このランダム化されたプラセボ対照、平行グループ、サードパーティ盲検、複数回投与研究に参加しました。被験者は、1日1回デスロラタジン5 mg、1日2回フェキソフェナジン60 mg、または7日間プラセボを投与されました。アジスロマイシン負荷用量（500 mg）に続いて、アジスロマイシン250 mgが1日1回4日間1日1日目から投与されました。グループ1はデスロラタジンとアジスロマイシンを投与され、グループ2はプラセボとアジスロマイシンを投与されました。FexofenadineとAzithromycin、およびグループ5は、FexofenadineとPalaboを投与されました。 結果：薬物動態分析の結果は、アジスロマイシンの付随する投与を伴うデスロラタジンの平均最大濃度（CMAX）および濃度時間曲線（AUC）値の下の面積の変化がほとんどないことを明らかにしました：CMAX比、115％（90％CI、92--144）;AUC、比率105％（90％CI、82-134）。3-ヒドロキシデスロラタジンの対応する比率は、それぞれ115％（90％CI、98-136）および104％（90％CI、88-122）でした。アジスロマイシン：CMAX、比率、169％（90％CI、120-237）で投与された場合、Fexofenadineの平均CMAXおよびAUC値で大幅な増加が観察されました。AUC比、167％（90％CI、122-229）。デスロラタジンとアジスロマイシンを投与しているグループと比較して、フェキソフェナジンとアジスロマイシンを投与された被験者も、抗ヒスタミン性の薬物動態パラメーターのより大きなばらつきを示しました。アジスロマイシンの平均CMAXとAUC値は、デスロラタジン（CMAX比、131％[90％CI、92-187]; AUC比、112％[90％CI、83-153]）で投与するとわずかに高かったが、与えられた場合は低かった）Fexofenadine（CMAX比、87％[90％CI、61-124]; AUC比、88％[90％CI、65-1201）と組み合わせて。すべてのレジメンの最も一般的な有害事象は頭痛であり、20人（22％）の被験者で報告されています。デスロラタジンまたはアジスロマイシンの有無にかかわらず、フェキソフェナジンのすべての組み合わせは忍容性が高く、PR、QT、またはQT、間隔、QRS複合体、または心室速度の統計的に有意な変化は観察されませんでした。 結論：デスロラタジンの平均薬物動態の小さな増加（<15％）が、アジスロマイシンの同時投与で観察されました。対照的に、ピークフェキソフェナジン濃度は69％増加し、アザリド抗生物質の存在下でAUCは67％増加しました。報告された有害イベントプロファイルとECGパラメーターの変化の欠如に基づいて、デスロラタジンとアジスロマイシンの組み合わせは十分に許容されました。この研究は、デスロラタジンがフェキソフェナジンよりも好ましい薬物相互作用の可能性を持っていることを示唆しています。

BACKGROUND: Significant cardiac toxicity has been associated with some older antihistamines (eg, terfenadine and astemizole) when their plasma concentrations are increased. There is thus a need for a thorough assessment of the cardiac safety of newer antihistamine compounds. OBJECTIVE: This study was undertaken to assess the effects of coadministration of desloratadine or fexofenadine with azithromycin on pharmacokinetic parameters, tolerability, and electrocardiographic (ECG) findings. METHODS: Healthy volunteers aged 19 to 46 years participated in this randomized, placebo-controlled, parallel-group, third-party-blind, multiple-dose study. Subjects received desloratadine 5 mg once daily, fexofenadine 60 mg twice daily, or placebo for 7 days. An azithromycin loading dose (500 mg) followed by azithromycin 250 mg once daily for 4 days was administered concomitantly starting on day 3. Group 1 received desloratadine and azithromycin, group 2 received desloratadine and placebo, group 3 received placebo and azithromycin, group 4 received fexofenadine and azithromycin, and group 5 received fexofenadine and placebo. RESULTS: The results of the pharmacokinetic analysis revealed little change in mean maximum concentration (Cmax) and area under the concentration-time curve (AUC) values for desloratadine with concomitant administration of azithromycin: Cmax ratio, 115% (90% CI, 92-144); AUC, ratio 105% (90% CI, 82-134). The corresponding ratios for 3-hydroxydesloratadine were 115% (90% CI, 98-136) and 104% (90% CI, 88-122), respectively. A substantial increase was observed in mean Cmax and AUC values for fexofenadine when administered with azithromycin: Cmax, ratio, 169% (90% CI, 120-237); AUC ratio, 167% (90% CI, 122-229). Compared with the group receiving desloratadine and azithromycin, subjects receiving fexofenadine and azithromycin also displayed greater variability in pharmacokinetic parameters for the antihistamine. Mean Cmax and AUC values of azithromycin were slightly higher when administered with desloratadine (Cmax ratio, 131% [90% CI, 92-187]; AUC ratio, 112% [90% CI, 83-153]) but were lower when given in combination with fexofenadine (Cmax ratio, 87% [90% CI, 61-124]; AUC ratio, 88% [90% CI, 65-1201). The most common adverse event for all regimens was headache, reported in 20 (22%) subjects. All combinations of desloratadine or fexofenadine with and without azithromycin were well tolerated, and no statistically significant changes in PR, QT, or QT, interval, QRS complex, or ventricular rate were observed. CONCLUSIONS: Small increases (<15%) in mean pharmacokinetics of desloratadine were observed with coadministration of azithromycin. By contrast, peak fexofenadine concentrations were increased by 69% and the AUC was increased by 67% in the presence of the azalide antibiotic. Based on the reported adverse-events profile and the absence of changes in ECG parameters, the combination of desloratadine and azithromycin was well tolerated. This study suggests that desloratadine has a more favorable drug-interaction potential than does fexofenadine.