2つの新しい抗てんかん薬とその主要代謝物（+） - およびR（ - ） - 10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシカルバマゼピンの代謝

BIA 2-093およびBIA 2-059は、新しい抗てんかん薬として開発中の2つの立体異性体です。それらは、対応するヒドロキシ誘導体（s（+） - またはr（ - ） - 抗てんかん薬オックスカルバゼピン（oxc）の活性代謝産物であることが知られている10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシカルバマゼピン）のプロドラッグとして作用します。。この研究の目的は、特に立体選択性の観点から代謝経路を定義し、人間のラセミ化の可能性を推定することでした。in vivoの研究では、ラット、マウス、ウサギをモデルとして選択して、幅広い代謝活性をカバーしました。さらに、これら3つの種と犬とサルの肝臓ミクロソームとのインキュベーションは、ヒト肝臓ミクロソームで得られた結果と比較されました。両方の薬物が、マウス、ラット、ウサギの対応する10ヒドロキシ化合物にほぼ即座に加水分解されたことがわかった。マウスとウサギは、10ヒドロキシ化合物をかなりの量でOXCに酸化することができませんでした。ラットでは、BIA 2-093もOXCに起源を与えましたが、BIA 2-059はOXCとトランスダイオール代謝産物の形成を同量で形成しました。ラットは、肝臓の形成されたOXCをS（+）-10-ヒドロキシ代謝産物に減らすことができることを示すことができ、BIA 2-の場合ではなくBIA 2-059での治療後にエナンチオマー純度が失われます。093。ヒト肝臓ミクロソームは、BIA 2-093およびBIA 2-059に対応する10-ヒドロキシ化合物を加水分解し、BIA 2-093のみを使用して非常にわずかにOXCになりました。したがって、BIA 2-093とBIA 2-059は、「よりクリーンな」代謝を示す可能性が高いため、OXCよりも好ましい薬物であるようです。治療の観点から、BIA 2-059は、トランスジオールへの不活性化を受ける傾向があるため、てんかん患者を治療する目的で、BIA 2-093よりも適していません。

BIA 2-093 and BIA 2-059 are two stereoisomers under development as new antiepileptic drugs. They act as prodrugs for the corresponding hydroxy derivatives (S(+)- or R(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy carbamazepine, respectively) which are known to be the active metabolites of the antiepileptic drug oxcarbazepine (OXC). The purpose of this study was to define the metabolic pathway especially in terms of stereoselectivity, and to estimate the possibility of racemization in humans. For in vivo studies, the rat, mouse and rabbit were chosen as models in order to cover a broad spectrum of metabolic activity. In addition, incubations with liver microsomes from these three species plus dog and monkey were compared to results obtained with human liver microsomes. It was found that both drugs were almost instantly hydrolysed to the corresponding 10-hydroxy compounds in mice, rats and rabbits. Mice and rabbits were not able to oxidize the 10-hydroxy compounds to OXC in significant amounts. In the rat, BIA 2-093 also gave origin to OXC, whereas BIA 2-059 resulted in the formation of OXC and the trans-diol metabolite in equal amounts. It could be shown that the rat is able to reduce the formed OXC in liver to S(+)-10-hydroxy metabolite, resulting in a loss of enantiomeric purity after treatment with BIA 2-059 rather than in the case of BIA 2-093. Human liver microsomes hydrolysed BIA 2-093 and BIA 2-059 to their corresponding 10-hydroxy compounds and to OXC in a very small extent with BIA 2-093 only. Therefore, BIA 2-093 and BIA 2-059 seem to be preferable drugs over OXC since they most likely exhibit a 'cleaner' metabolism. From a therapeutic point of view BIA 2-059 would be less appropriate than BIA 2-093 for the purpose of treating epileptic patients due to its propensity to undergo inactivation to the trans-diol.