ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）：血管壁に機能を備えた核受容体

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）は、脂質およびリポタンパク質の代謝およびグルコース恒常性の調節因子として機能し、細胞の増殖、分化、およびアポトーシスに影響を与えるリガンド活性化転写因子です。PPAR アルファは肝臓、筋肉、腎臓、心臓で高度に発現しており、そこで脂肪酸のベータ酸化分解を刺激します。PPAR ガンマは主に腸および脂肪組織で発現され、そこで脂肪細胞の分化を引き起こし、脂質の貯蔵を促進します。最近、PPAR アルファおよび PPAR ガンマの発現が、単球/マクロファージ、内皮細胞および平滑筋細胞などの血管壁の細胞でも報告されました。脂質低下薬のフィブラート薬と抗糖尿病薬のグリタゾンは、それぞれ PPAR アルファと PPAR ガンマの合成リガンドです。さらに、脂肪酸誘導体とエイコサノイドは天然の PPAR リガンドです。PPAR アルファはロイコトリエン B4 によって活性化されますが、プロスタグランジン J2 は PPAR ガンマリガンドであり、9-HODE や 13-HODE などの酸化 LDL の一部の成分でもあります。これらの観察は、PPAR が代謝だけでなく炎症制御においても、そしてその結果としてアテローム性動脈硬化などの関連疾患においても役割を果たす可能性があることを示唆しました。最近では、PPAR アクチベーターは、NF-κ B、STAT、AP-1 に悪影響を与えることにより、炎症反応遺伝子 (IL-2、IL-6、IL-8、TNF α、メタロプロテアーゼなど) の活性化を阻害することが示されました。血管壁の細胞内のシグナル伝達経路。さらに、PPAR はアテローム性動脈硬化症プラークの細胞内の脂質代謝も制御している可能性があります。さらに、さまざまな臨床試験 (LOCAT、BECAIT、VA-HIT など) および動物研究は、PPAR 活性化剤がアテローム性動脈硬化病変の進行を軽減することにより抗アテローム生成特性を有する可能性があることを示しています。このレビューでは、PPAR α と PPAR γ が血管壁機能を直接調節すること、および心血管疾患の制御におけるその影響を示す証拠を要約します。

Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are ligand-activated transcription factors which function as regulators of lipid and lipoprotein metabolism and glucose homeostasis and influence cellular proliferation, differentiation and apoptosis. PPAR alpha is highly expressed in liver, muscle, kidney and heart, where it stimulates the beta-oxidative degradation of fatty acids. PPAR gamma is predominantly expressed in intestine and adipose tissue, where it triggers adipocyte differentiation and promotes lipid storage. Recently, the expression of PPAR alpha and PPAR gamma was also reported in cells of the vascular wall, such as monocyte/macrophages, endothelial and smooth muscle cells. The hypolipidemic fibrates and the antidiabetic glitazones are synthetic ligands for PPAR alpha and PPAR gamma, respectively. Furthermore, fatty acid-derivatives and eicosanoids are natural PPAR ligands: PPAR alpha is activated by leukotriene B4, whereas prostaglandin J2 is a PPAR gamma ligand, as well as some components of oxidized LDL, such as 9- and 13-HODE. These observations suggested a potential role for PPARs not only in metabolic but also in inflammation control and, by consequence, in related diseases such as atherosclerosis. More recently, PPAR activators were shown to inhibit the activation of inflammatory response genes (such as IL-2, IL-6, IL-8, TNF alpha and metalloproteases) by negatively interfering with the NF-kappa B, STAT and AP-1 signalling pathways in cells of the vascular wall. Furthermore, PPARs may also control lipid metabolism in the cells of the atherosclerotic plaque. In addition, different clinical trials (such as the LOCAT, BECAIT and VA-HIT) as well as animal studies indicate that PPAR activators may have anti-atherogenic properties by reducing the progression of atherosclerotic lesions. In this review, we summarize the evidence indicating that PPAR alpha and PPAR gamma directly modulate vessel wall functions, and its consequences in the control of cardiovascular disease.