構造的に新規プラチナ（II）バイデント酸N、oドルピリジン-2-イルアセテートを含む錯体における細胞毒性のCIS形状の反転要件の反転要件

水溶性プラチナ（II）複合体は、プラチナ抗腫瘍錯体の新規構造モチーフとして、N、O-キレートピリジン-2-イル酢酸（PYAC）を含む合成されています。トランスプラチナ複合体トランス - [ptcl（pyac-n、o）（nh3）]（2）（n-donorsはtrans）とその異性体cis- [ptcl（pyac-n、o）（nh3）]（4）（n trans to Cl）は、trans- [ptcl2（（nh3）（pyach））]。h2o（1.h2o）およびcis- [ptcl2（nh3）（pyacme）（3）から調製しました。メチルエステル（pyacme）。2と4は、それぞれのジクロロ種から容易に形成され、低pHおよび余分な塩化物の存在下でも容易に形成され、パイアクキレート環の熱力学的安定性が高いことを示しています。1H NMRおよびIR分光法と元素分析によって特徴付けられます。2の固体構造が決定されました：三リクニック、p1（no。2）、a = 8.170（2）a、b = 9.274（3）a、c = 7.374（2）a、alpha = 108.68（2）degrees、beta = 113.27（2）degrees、gamma = 74.40（2）degrees、v = 479.7（6）a3、z = 2。プラチナのストレンレス調整を可能にする「ボート」フォーム。上記の一連の化合物で最も有望な細胞毒性特性が2（および1で、37度Cおよび中性pHで2に急速に変換される）で確立されています。予備ID50値は、シスプラチン感受性L1210白血病でそれぞれ0.88および1.26マイクロームでした。両方の化合物は、臨床薬に耐性があることが証明されました。生理学的条件下での2および4の5'-グアノシンモノリン酸（5'-GMP）との反応により、単官的な付加物がトランスおよびシス - [PT（5'-GMP-N7）（PYAC-N、O）（NH3）]を与えました。（iとii）。ケレートに結合したカルボキシレートは、過剰なヌクレオチドが適用された場合、グアニン-N7に置き換えられませんでした（NMR）。類似の反応では、2はオリゴヌクレオチドD（TCGT）[5'-T（1）-C（2）-G（3）-T（4）-3 ']と反応して、付加物D（TCGT）を与える - N7（3）-PT（PYAC-O、N）（NH3）（III）。これは、総相関分光法、二重質量フィルター相関分光法、核オーバーホイザー効果分光法、回転式オーバーハウザー増強増強の組み合わせによって特徴付けられました。分光実験。[Pt（Pyac-n、o）（nh3）]+ g（3）のn7への断片の結合は、未処理と比較してt（4）およびg（3）デオキシリボース残基のn型特性の増加を引き起こします。シーケンスは、t（1）およびc（2）のシーケンスです。H6（4）とH2 '（3）の間のヌクレオチド核オーバーホーザー効果は、グアニンと3'-チミン塩基の間の積み重ねを示しています。最も印象的な機能は、IIIで基本陽子H5およびH6に割り当てられた1H NMR信号の顕著なアップフィールドシフトと拡大であることが証明されました。ピリジンのH5（2）とH3の間の磁化移動は、この効果がプラチナ上の平面リガンドを含む塩基塩基相互作用によって引き起こされることを示唆しています。化合物のDNA結合と細胞毒性効果に対する考えられる影響について説明します。

Water soluble platinum(II) complexes have been synthesized that contain the N,O-chelate pyridin-2-yl acetate (PyAc) as a novel structural motif in platinum antitumor complexes. The trans-platinum complex trans-[PtCl(PyAc-N,O)(NH3)] (2) (N-donors are trans) and its isomer cis-[PtCl(PyAc-N,O)(NH3)] (4) (N trans to Cl) were prepared from trans-[PtCl2((NH3)(PyAcH)].H2O (1.H2O) and cis-[PtCl2(NH3)(PyAcMe) (3), respectively, employing the bidentate ligand as its methylester (PyAcMe). 2 and 4 are readily formed from the respective dichloro species, even at low pH and in the presence of extra chloride, indicating a high thermodynamic stability of the PyAc chelate ring. 1.H2O and 2-4 were characterized by 1H NMR and IR spectroscopy and elemental analyses. The solid-state structure of 2 was determined: triclinic, P1 (no. 2), with a = 8.170(2) A, b = 9.274(3) A, c = 7.374(2) A, alpha = 108.68(2) degrees, beta = 113.27(2) degrees, gamma = 74.40(2) degrees, V = 479.7(6) A3, Z = 2. The six-membered metallacyclus in 2 adopts a "boat" form, allowing a strainless coordination of platinum. The most promising cytotoxic properties in the above series of compounds have been established for 2 (and 1, which rapidly transforms into 2 at 37 degrees C and neutral pH). Preliminary ID50 values were 0.88 and 1.26 microM, respectively, in cisplatin-sensitive L1210 leukemia. Both compounds proved to be cross-resistant to the clinical drug. Reactions of 2 and 4 with 5'-guanosine monophosphate (5'-GMP) under physiological conditions gave the monofunctional adducts trans- and cis-[Pt(5'-GMP-N7)(PyAc-N,O)(NH3)] (I and II). Chelate-bound carboxylate was not replaced by guanine-N7 when an excess of nucleotide was applied (NMR). In an analogous reaction, 2 reacts with the oligonucleotide d(TCGT) [5'-T(1)-C(2)-G(3)-T(4)-3'] to give the adduct d(TCGT)-N7(3)-Pt(PyAc-O,N)(NH3) (III), which was characterized by a combination of total correlation spectroscopy, double-quantum-filtered correlation spectroscopy, nuclear Overhauser effect spectrometry, and rotating-frame Overhauser enhancement spectroscopy experiments. Binding of the [Pt(PyAc-N,O)(NH3)]+ fragment to N7 of G(3) causes an increase of N-type character of the T(4) and G(3) deoxyribose residues relative to the unplatinated sequence, while those of T(1) and C(2) remain S-type. An internucleotide nuclear Overhauser effect between H6(4) and H2'(3) indicates stacking between guanine and the 3'-thymine base. The most striking feature proved to be the pronounced upfield shift and broadening of the 1H NMR signals assigned to the base protons H5 and H6 in III. Magnetization transfer between H5(2) and H3 of pyridine suggests that this effect is caused by base-base interactions involving the planar ligand on platinum, which must be situated on the 5' face of guanine. Possible implications for the DNA binding and cytotoxic effect of the compounds are discussed.