パーキンソン病の遺伝：新しい発見

過去1世紀にわたって、パーキンソン病の原因または寄与であると仮定されている複数の要因があります。最近、遺伝的要因がパーキンソン病の研究の主要な焦点として浮上しています。最近まで、パーキンソン病の病因に関する研究のほとんどは、環境要因に集中しており、遺伝的要因がパーキンソン病の病因に大きく寄与する可能性は無視されています。しかし、散発的な場合でさえ、この疾患は遺伝的感受性と未知の環境in辱の組み合わせを反映している可能性が高いことがますます明らかになっています。さらに、遺伝性パーキンソニズムを引き起こす可能性のある遺伝子とタンパク質の同定は、パーキンソン病の病因を理解する我々の能力に大きく貢献し、病気とその治療の早期の特定に役立つ可能性があります。常染色体優性パーキンソン病の家族におけるアルファシヌクレイン変異の発見は、散発性パーキンソン病におけるその役割に光を当てています。このタンパク質は、細胞環境が変化すると凝集する傾向があるようです[14-16]。その堆積を引き起こす正確な変化に関する質問は、開いたままです。主な可能性の1つは、酸化ストレスです[16]。神経細胞死におけるこれらの凝集体の役割もまだ不明です。野生型ヒトアルファシヌクレインを発現するトランスジェニックマウスは、新皮質、海馬、および存在ニグラのニューロンにおけるアルファシヌクレインおよびユビキチン免疫反応性包有物の進行性蓄積を発生させました。これらの変化は、ドーパミン作動性末端と運動障害の喪失に関連していました[24]。この発見は、アルファシヌクレインの蓄積が散発的なパーキンソン病にも因果関係のある役割を果たす可能性があることを示唆しています。パーキンタンパク質は、ナイトラルニューロンの重要な生存因子であると思われます[15]。パーキンタンパク質はユビキチン経路に関連しており、これは損傷したタンパク質の除去に重要です。タンパク質のユビキチンを介した分解は、正常な細胞機能に干渉する可能性のある異常なタンパク質のシグナル伝達、受容体および転写調節、プログラムされた細胞死、破壊など、多くのプロセスの制御において中心的な役割を果たします。パーキンタンパク質の機能とユビキチン経路とのその関係に関するさらなる研究は、ナイトラルニューロン死の分子メカニズムの少なくとも1つを解明する可能性があります。ユビキチンカルボキシテミナルヒドロラーゼL1遺伝子の変異は、パーキンソン病におけるユビキチン経路の重要性も意味します。異常なタウタンパク質は、家族性前頭口頭認知症およびパーキンソニズムの原因であることがわかった。それは糸状の構造を形成する傾向があり、それがニューロンの死につながる可能性があります。この疾患における神経死亡の分子メカニズムの解明は、皮質産生変性、進行性の核麻痺、ピックの病気、アルツハイマー病、そしておそらくパーキンソン病の病原性など、タウの蓄積による散発性疾患の理解に寄与する可能性があります。他の遺伝子遺伝子座は、家族性パーキンソニズム患者の連鎖分析によって特定されています。これらの遺伝子座は、パーキンソン病の病因において極めて重要な要因である可能性のある他の遺伝子やタンパク質を隠しています。パーキンソニズム患者における遺伝的変異の発見は、神経の死とパーキンソン病の発達につながる経路の理解に関する新しい洞察を提供するかもしれません。また、この病気に対する感受性のある人々の早期の特定、そしておそらく新しい治療戦略の開発にも役立ちます。

Multiple factors have been hypothesized over the last century to be causative or contributory for Parkinson's disease. Hereditary factors have recently emerged as a major focus of Parkinson's disease research. Until recently most of the research on the etiology of Parkinson's disease concentrated on environmental factors, and the possibility that genetic factors contribute significantly to the pathogenesis of Parkinson's disease has been neglected. However, it has become increasingly apparent that even in sporadic cases, the disease most likely reflects a combination of genetic susceptibility and an unknown environmental insult. Moreover, the identification of genes and proteins that may cause hereditary parkinsonism substantially contributes to our ability to understand the pathogenesis of Parkinson's disease and may help in the early identification of the disease and its treatment. The discovery of alpha-synuclein mutations in families with autosomal dominant Parkinson's disease sheds light on its role in sporadic Parkinson's disease. It seems that this protein tends to aggregate when the cellular milieu is altered [14-16]. The question as to the exact changes that cause its deposition remains open. One of the major possibilities is oxidative stress [16]. The role of these aggregates in neuronal cell death is also still unclear. Transgenic mice expressing wild-type human alpha-synuclein developed progressive accumulation of alpha-synuclein and ubiquitin-immunoreactive inclusions in neurons in the neocortex, hippocampus and the substantia nigra. These alterations were associated with loss of dopaminergic terminals and motor impairments [24]. This finding suggests that accumulation of alpha-synuclein may play a causal role in sporadic Parkinson's disease as well. The parkin protein seems to be a crucial survival factor for nigral neurons [15]. The parkin protein is related to the ubiquitin pathway, which is important in the elimination of damaged proteins. Ubiquitin-mediated degradation of proteins plays a central role in the control of numerous processes, including signal transduction, receptor and transcriptional regulations, programmed cell death, and breakdown of abnormal proteins that may interfere with normal cell functions. Further studies on the function of Parkin protein and its relation to the ubiquitin pathway could elucidate at least one of the molecular mechanisms of nigral neuronal death. A mutation in the ubiquitin carboxy-teminal hydrolase L1 gene also implies the importance of the ubiquitin pathway in Parkinson's disease. Abnormal tau protein was found to be the cause of familial frontotemporal dementia and parkinsonism. It tends to form filamentous structures, which may lead to neuronal death. Elucidation of the molecular mechanism of neuronal death in this disease may contribute to our understanding of sporadic diseases with tau accumulation, such as corticobasal degeneration, progressive supranuclear palsy, Pick's disease, Alzheimer's disease and possibly also the pathogenesis of Parkinson's disease. Other genetic loci have been identified by linkage analysis of patients with familial parkinsonism. These loci conceal other genes and proteins that may be pivotal factors in the pathogenesis of Parkinson's disease. The discovery of genetic mutations in patients with parkinsonism may offer us new insights into the understanding of the pathways leading to neuronal death and development of Parkinson's disease. It may also help in the early identification of susceptible people to this disease and possibly in developing new treatment strategies.