DNA依存性プロテインキナーゼ（DNA-PKCS）の触媒サブユニットをコードするPRKDCの変動と、放射線誘発性アポトーシスおよびリンパ腫誘発に対する感受性

電離放射線を誘発することにより誘導されるDNA二本鎖切断（DSB）は、細胞が無修正された場合に死ぬことを施行します。一方、誤って繰り返された場合、DSBは悪性変換を引き起こす可能性があります。哺乳類で優勢なDSB修復システムには、DNA依存性プロテインキナーゼ（DNA-PK）が必要です。以前は、マウス染色体上のアポトーシス感受性遺伝子放射誘発アポトーシス1（Rapop1）を特定しました。本研究では、BALB/Cのバックグラウンドで共通するRAPOP1にとって重要な0.45 cm間隔でSTSゲノムを含むRAPOP1コンゲンニック株C.S-R1およびC.S-R1Lを確立しました。RAPOP1にとって重要なセグメント内では、DNA-PK（DNA-PKCS）の触媒サブユニットをコードするPRKDCが割り当てられました。2つのバリエーションT6,418CおよびG11,530Aは、推定ロイシンジッパーモチーフから下流のアミノ酸置換C2,140Rと、それぞれキナーゼドメインの近くでV3,844Mを誘導し、PRKDCのBALB/CとSTSの間に見られました。C57BL/6Jなどの近交系株の大部分は、PRKDCにSTS対立遺伝子を運びました。129/SVJおよびC.B17を含むいくつかの株がBALB/C対立遺伝子を運びました。DNA-PK活性とDNA-PKCS発現は、C57BL/6およびC.S-R1マウスと比較して、BALB/Cおよび129/SVJマウスで大幅に減少しました。交差（C.S-R1 X BALB/C）F（1）X 129/SVJおよび（C.S-R1 X BALB/C）F（1）X C.B17PRKDCの対立遺伝子。C.S-R1とC.S-R1Lは、両方ともBALB/cよりも放射線リンパ腫性に敏感ではありませんでした。私たちの研究は、RAPOP1の候補としてのPRKDCの強力な証拠を提供し、放射線リンパ腫性の感受性遺伝子も提供します。

DNA double-strand breaks (DSBs) induced by ionizing radiation enforce cells to die, if unrepaired; while if misrepaired, DSBs may cause malignant transformation. The DSB repair system predominant in mammals requires DNA-dependent protein kinase (DNA-PK). Previously, we identified the apoptosis susceptibility gene Radiation-induced apoptosis 1 (Rapop1) on mouse chromosome 16. The STS/A (STS) allele at Rapop1 leads to decreased sensitivity to apoptosis in the BALB/cHeA (BALB/c) background. In the present study, we established Rapop1 congenic strains C.S-R1 and C.S-R1L, which contain the STS genome in a 0.45 cM interval critical for Rapop1 in common in the BALB/c background. Within the segment critical for Rapop1, Prkdc encoding the catalytic subunit of DNA-PK (DNA-PKcs) was assigned. Two variations T6,418C and G11,530A, which induce amino acid substitutions C2,140R downstream from the putative leucine zipper motif and V3,844M near the kinase domain, respectively, were found between BALB/c and STS for Prkdc. The majority of inbred strains such as C57BL/6J carried the STS allele at Prkdc; a few strains including 129/SvJ and C.B17 carried the BALB/c allele. DNA-PK activity as well as DNA-PKcs expression was profoundly diminished in BALB/c and 129/SvJ mice as compared with C57BL/6 and C.S-R1 mice. In the crosses (C.S-R1 x BALB/c)F(1) x 129/SvJ and (C.S-R1 x BALB/c)F(1) x C.B17, enhanced apoptosis occurred in the absence of the wild-type allele at Prkdc. C.S-R1 and C.S-R1L were both less sensitive to radiation lymphomagenesis than BALB/c. Our study provides strong evidence for Prkdc as a candidate for Rapop1 and a susceptibility gene for radiation lymphomagenesis as well.