ヒト肝臓ミクロソームにおけるシストラマドール代謝の原因となるシトクロムP-450アイソフォームの同定

シストラマドールの代謝は、ヒト肝臓ミクロソームおよびcDNA発現ヒトシトクロムP-450（CYP）アイソフォームで研究されています。ヒト肝臓ミクロソームは、トラマドールのNADPH依存性代謝を2つの主要なトラマドール代謝産物、すなわちO-デスメチルトラマドール（代謝物M1）およびN-デスメチルトラマドール（代謝物M2）に触媒しました。さらに、トラマドールは、2つのマイナーな二次代謝産物（それぞれが総トラマドール代謝の<OR = 3.0％を含む）、すなわち、N、n-ジドメチルトラマドール（代謝物M3）およびN、O-ジーズメチル - トラマドール（代謝物M5）に代謝されました。）。速度論的分析により、複数のCYP酵素がTramadolのM1とM2の両方への代謝に関与していることが明らかになりました。M1およびM2形成に関与する高親和性酵素の場合、K（M）値はそれぞれ116および1021 MicroMでした。その後の反応表現型研究は、250 microMのトラマドール基質濃度で実施されました。特徴付けられたヒト肝臓ミクロソーム調製物を用いた研究では、それぞれCYP2D6およびCYP2B6のM1およびM2、および酵素マーカーへのトラマドール代謝とそれぞれ良好な相関が観察されました。トラマドールは、cDNA発現CYP2D6によってM1、およびCYP2B6およびCYP3A4によってM2に代謝されました。M1およびM2に対するヒト肝臓ミクロソームのトラマドール代謝は、それぞれCYP2D6阻害剤キニジンとCYP3A4阻害剤トロレンドミンによって非常に阻害されました。要約すると、この研究は、ヒト肝臓ミクロソーム調製において、シストラマドールをトラマドール代謝産物M1、M2、M3、およびM5に代謝できることを示しています。運動分析と反応表現型研究の結果により、ヒト肝臓のトラマドール代謝は複数のCYPアイソフォームによって触媒されます。肝臓CYP2D6は主にM1形成の原因であると思われますが、M2形成はCYP2B6およびCYP3A4によって触媒されます。

The metabolism of cis-tramadol has been studied in human liver microsomes and in cDNA-expressed human cytochrome P-450 (CYP) isoforms. Human liver microsomes catalyzed the NADPH-dependent metabolism of tramadol to the two primary tramadol metabolites, namely, O-desmethyl-tramadol (metabolite M1) and N-desmethyl-tramadol (metabolite M2). In addition, tramadol was also metabolized to two minor secondary metabolites (each comprising < or =3.0% of total tramadol metabolism), namely, N,N-didesmethyl-tramadol (metabolite M3) and N,O-didesmethyl-tramadol (metabolite M5). Kinetic analysis revealed that multiple CYP enzymes were involved in the metabolism of tramadol to both M1 and M2. For the high-affinity enzymes involved in M1 and M2 formation, K(m) values were 116 and 1021 microM, respectively. Subsequent reaction phenotyping studies were performed with a tramadol substrate concentration of 250 microM. In studies with characterized human liver microsomal preparations, good correlations were observed between tramadol metabolism to M1 and M2 and enzymatic markers of CYP2D6 and CYP2B6, respectively. Tramadol was metabolized to M1 by cDNA-expressed CYP2D6 and to M2 by CYP2B6 and CYP3A4. Tramadol metabolism in human liver microsomes to M1 and M2 was markedly inhibited by the CYP2D6 inhibitor quinidine and the CYP3A4 inhibitor troleandomycin, respectively. In summary, this study demonstrates that cis-tramadol can be metabolized to tramadol metabolites M1, M2, M3, and M5 in human liver microsomal preparations. By kinetic analysis and the results of the reaction phenotyping studies, tramadol metabolism in human liver is catalyzed by multiple CYP isoforms. Hepatic CYP2D6 appears to be primarily responsible for M1 formation, whereas M2 formation is catalyzed by CYP2B6 and CYP3A4.