シトクロムP450シクロホスファミドとチオテパの間の薬物薬物相互作用のメカニズムベースの薬物動態モデル、およびシクロホスファミドの自己誘導

シクロホスファミド（CP）は、チオテパと組み合わせて高用量化学療法レジメンで広く使用されています。CPはプロドラッグであり、シトクロムP450から4-ヒドロキシクロホスファミド（HCP）によって活性化され、最終的な細胞毒性代謝物ホスホラミドマスタード（PM）が生成されます。CPのHCPへの代謝は自動誘導を示しますが、チオテパによって阻害されます。この研究の目的は、CPとThiotepaの間の自己誘導と薬物薬物相互作用の両方の現象を取り入れたCPの生物活性化ルートの集団薬物動態モデルを開発することでした。血漿サンプルは、4日間連続して短い注入で高用量CP、チオテパ、カルボプラチンを投与された34人の患者から収集されました。CPの除去は、誘導性のない経路とHCPにつながる誘導性ルートによって記述されました。後者のルートは、仮想量の酵素によって媒介されました。自動誘導により、治療中のこの酵素の量がゼロ次増加します。Thiotepaによる阻害は、可逆的で競争力のある濃度依存性阻害としてモデル化されました。PM薬物動態は、HCPからの1次形成と1次除去によって説明されました。CP、HCP、およびPMの最終モデルは、実験データの適切な適合を提供しました。CPの分布量、非誘導性および初期誘導クリアランスは、それぞれ31.0 L、1.58 L/HRおよび4.76 L/HRでした。酵素量は0.041のゼロ次速度定数 * HR-1で増加しました。しかし、各チオテパ注入の後、酵素の約80％が阻害されました。この阻害は、半減期が6.5時間で可逆的でした。PMの形成率と除去速度の定数は、それぞれ1.58および0.338 HR-1でした。開発されたモデルにより、CPの複雑な薬物動態の評価がThio Tepaと組み合わせて評価されました。このモデルは、酵素誘導と阻害の適切な説明を提供し、この組み合わせの治療の最適化に使用できます。

Cyclophosphamide (CP) is widely used in high-dose chemotherapy regimens in combination with thioTEPA. CP is a prodrug and is activated by cytochrome P450 to 4-hydroxycyclophosphamide (HCP) which yields the final cytotoxic metabolite phosphoramide mustard (PM). The metabolism of CP into HCP exhibits autoinduction but is inhibited by thioTEPA. The aim of this study was to develop a population pharmacokinetic model for the bioactivation route of CP incorporating the phenomena of both autoinduction and the drug-drug interaction between CP and thioTEPA. Plasma samples were collected from 34 patients who received high-dose CP, thioTEPA and carboplatin in short infusions during 4 consecutive days. Elimination of CP was described by a noninducible route and an inducible route leading to HCP. The latter route was mediated by a hypothetical amount of enzyme. Autoinduction leads to a zero-order increase in amount of this enzyme during treatment. Inhibition by thioTEPA was modeled as a reversible, competitive, concentration-dependent inhibition. PM pharmacokinetics were described by first-order formation from HCP and first-order elimination. The final models for CP, HCP, and PM provided an adequate fit of the experimental data. The volume of distribution, noninducible and initial inducible clearances of CP were 31.0 L, 1.58 L/hr and 4.76 L/hr, respectively. The enzyme amount increased with a zero-order rate constant of 0.041 amount * hr-1. After each thioTEPA infusion, however, approximately 80% of the enzyme was inhibited. This inhibition was reversible with a half-life of 6.5 hr. The formation and elimination rate constants of PM were 1.58 and 0.338 hr-1, respectively. The developed model enabled the assessment of the complex pharmacokinetics of CP in combination with thio TEPA. This model provided an adequate description of enzyme induction and inhibition and can be used for treatment optimization in this combination.