表皮成長因子（EGF） - EGF受容体のリガンドとしてのヒトテナシン-Cの繰り返しのように

成長因子受容体を介したシグナル伝達は、増殖、移動、および分化などの多様な細胞機能を制御します。重要な問題は、これらの受容体の活性化がどのように調節されるかでした。これらの受容体の既知のリガンドのほとんどではないにしても、ほとんどは可溶性因子です。ただし、マトリックス成分は非常に組織特異的であり、発達と病理学の変化であるため、選択した成長因子受容体はマトリックス成分に結合することで刺激される可能性があることが示唆されています。本明細書では、オルガン形成、発達、および創傷修復中に存在する抗粘着マトリックス成分であるテナシンCのEGF様リピート内に見られる表皮成長因子（EGF）受容体（EGF）の新しいクラスのリガンドについて説明します。EGFのようなEGFのような繰り返しを、EGFR依存的に誘発したマイトジェシスとEGFRの自己リン酸化を誘発します。EGF様リピートのミクロモル濃度は、EGFRの自己リン酸化を誘導し、活性化細胞間シグナル調節化されたマイトジェン活性化プロテインキナーゼを既知のEGFRリガンドの補助レベルによって誘導されるレベルに匹敵するレベルに誘導しました。リガンドがビーズを不活性化し、テナシン-Cの生理学的に関連する提示をヘキサブラキオンとしてシミュレートし、表面結合時のインテグリンリガンドと同様のアビリティの増加を示唆する場合、EGFR依存性接着が認められました。EGFRへの特異的結合は、細胞に結合したEGF様リピートの免疫蛍光検出とEGFRの繰り返しと繰り返しによってさらに確立されました。これらの相互作用は両方とも、EGFによる競争により廃止され、EGFのような繰り返しの二量体化によって強化されました。マトリックスの「テザー」リガンドでは、このような低い親和性挙動が予想されます。つまり、マトリックスから作用するリガンドは、細胞表面EGF受容体に連続的に提示されました。これらのデータは、「不溶性」成長因子リガンドの新しいクラスと、成長因子受容体の新しい活性化モードを特定します。

Signaling through growth factor receptors controls such diverse cell functions as proliferation, migration, and differentiation. A critical question has been how the activation of these receptors is regulated. Most, if not all, of the known ligands for these receptors are soluble factors. However, as matrix components are highly tissue-specific and change during development and pathology, it has been suggested that select growth factor receptors might be stimulated by binding to matrix components. Herein, we describe a new class of ligand for the epidermal growth factor (EGF) receptor (EGFR) found within the EGF-like repeats of tenascin-C, an antiadhesive matrix component present during organogenesis, development, and wound repair. Select EGF-like repeats of tenascin-C elicited mitogenesis and EGFR autophosphorylation in an EGFR-dependent manner. Micromolar concentrations of EGF-like repeats induced EGFR autophosphorylation and activated extracellular signal-regulated, mitogen-activated protein kinase to levels comparable to those induced by subsaturating levels of known EGFR ligands. EGFR-dependent adhesion was noted when the ligands were tethered to inert beads, simulating the physiologically relevant presentation of tenascin-C as hexabrachion, and suggesting an increase in avidity similar to that seen for integrin ligands upon surface binding. Specific binding to EGFR was further established by immunofluorescence detection of EGF-like repeats bound to cells and cross-linking of EGFR with the repeats. Both of these interactions were abolished upon competition by EGF and enhanced by dimerization of the EGF-like repeat. Such low affinity behavior would be expected for a matrix-"tethered" ligand; i.e., a ligand which acts from the matrix, presented continuously to cell surface EGF receptors, because it can neither diffuse away nor be internalized and degraded. These data identify a new class of "insoluble" growth factor ligands and a novel mode of activation for growth factor receptors.