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多環芳香族炭化水素、7,12-ジメチルベンツ[A]アントラセン（DMBA）は、免疫抑制因子であり、強力な臓器特異的発がん物質です。DMBA誘発性リンパ球毒性の臓器特異的メカニズムを理解するために、アリール炭化水素非応答マウスとミクロソームエポキシドヒドロラーゼ（MEH）ヌルマウスを分析しました。DMBAは、脾臓の重量の用量依存性の減少を引き起こしましたが、アリール炭化水素非応答性マウスの胸腺重量は発生しませんでした。一方、脾臓と胸腺の両方の重量は、30 mg/kgのDMBAに曝露した野生型マウスの半分未満に減少しました。対照的に、最大100 mg/kgのDMBAにさらされたMeh-nullマウスの脾臓重量では減少は検出されませんでしたが、胸腺の重量は著しく低かった。B細胞マイトジェンリポ多糖およびT細胞マイトジェン植物凝集素への反応は、DMBAの100 mg/kgで処理した野生型マウスから分離された脾細胞でほぼ完全に廃止されました。これらの応答は減少しましたが、DMBAで処理したMEH-NULLマウスから分離された脾細胞で維持されました。DMBA-3,4-ジオールを含むMEHに依存する2つのDMBA代謝産物は、野生型マウスから分離された脾臓ミクロソームのHPLCクロマトグラムで検出されましたが、Meh-nullマウスからは検出されませんでした。これらの結果は、免疫毒性に対するDMBAの脾臓活性化におけるMEHの関与と、脾臓と胸腺の間のDMBA誘発リンパ酸毒性の違いを示唆しています。
多環芳香族炭化水素、7,12-ジメチルベンツ[A]アントラセン（DMBA）は、免疫抑制因子であり、強力な臓器特異的発がん物質です。DMBA誘発性リンパ球毒性の臓器特異的メカニズムを理解するために、アリール炭化水素非応答マウスとミクロソームエポキシドヒドロラーゼ（MEH）ヌルマウスを分析しました。DMBAは、脾臓の重量の用量依存性の減少を引き起こしましたが、アリール炭化水素非応答性マウスの胸腺重量は発生しませんでした。一方、脾臓と胸腺の両方の重量は、30 mg/kgのDMBAに曝露した野生型マウスの半分未満に減少しました。対照的に、最大100 mg/kgのDMBAにさらされたMeh-nullマウスの脾臓重量では減少は検出されませんでしたが、胸腺の重量は著しく低かった。B細胞マイトジェンリポ多糖およびT細胞マイトジェン植物凝集素への反応は、DMBAの100 mg/kgで処理した野生型マウスから分離された脾細胞でほぼ完全に廃止されました。これらの応答は減少しましたが、DMBAで処理したMEH-NULLマウスから分離された脾細胞で維持されました。DMBA-3,4-ジオールを含むMEHに依存する2つのDMBA代謝産物は、野生型マウスから分離された脾臓ミクロソームのHPLCクロマトグラムで検出されましたが、Meh-nullマウスからは検出されませんでした。これらの結果は、免疫毒性に対するDMBAの脾臓活性化におけるMEHの関与と、脾臓と胸腺の間のDMBA誘発リンパ酸毒性の違いを示唆しています。
The polycyclic aromatic hydrocarbon, 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA), is an immunosuppressor as well as a potent organ-specific carcinogen. To understand the organ-specific mechanism of DMBA-induced lymphoid toxicity, aryl hydrocarbon-nonresponsive mice and microsomal epoxide hydrolase (mEH)-null mice were analyzed. DMBA caused a dose-dependent decrease in spleen weights, but not the thymus weights in aryl hydrocarbon-nonresponsive mice. On the other hand, both spleen and thymus weights were decreased to less than a half in wild-type mice exposed to 30 mg/kg of DMBA. In contrast, no decrease was detected in spleen weights of mEH-null mice exposed to up to 100 mg/kg of DMBA, while thymus weights were markedly lower. Responses to the B-cell mitogen lipopolysaccharide and to T-cell mitogen phytohemagglutinin were nearly completely abolished in splenocytes isolated from wild-type mice treated with 100 mg/kg of DMBA. These responses were decreased, but maintained in splenocytes isolated from mEH-null mice treated with DMBA. Two DMBA metabolites dependent on mEH including DMBA-3,4-diol were detected in an HPLC chromatogram of spleen microsomes isolated from wild-type mice, but not those from mEH-null mice. These results suggest the involvement of mEH in splenic activation of DMBA for immunotoxicity and the difference for the DMBA-induced lymphoid toxicity between spleen and thymus.
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