子宮栄養性アッセイを使用して、未熟ラットにおける環状シロキサンオクタメチルシクロテトラシロキサン（D4）および未熟なラットにおける線形シロキサンヘキサメチルジジロキサン（HMDS）の潜在的なエストロゲン性および抗エストロゲン性活性

環状シロキサンオクタメチルシクロテトラシロキサン（D4）と線形シロキサンヘキサメチルジジロキサン（HMDS）には、多数の産業用および消費者用途があり、したがって、ヒト曝露の可能性があります。本研究は、D4およびHMDの潜在的なエストロゲン性および抗エストロゲン活性を調べるために実施されました。ラット株間の感度の潜在的な違いに対処するために、この研究では、Sprague-Dawley（SD）とFischer 344（F-344）ラットの両方を使用しました。試験化合物のエストロゲン性は、未熟ラットの絶対的および相対子宮重量を測定し、子宮上皮細胞の高さを監視することにより決定されました。D4で得られたデータを強力および弱いエストロゲン性化合物と比較して視野に配置するために、0、10、50、100、250、500、および1000 mg/kg/日でD4によって生成された応答を、によって生成された応答と比較しましたエチニルエストラジオール（EE）（1、3、10、または30マイクログ/kg/日）、ジエチルスチルベストロールジップロピオニート（DES-DP）（0.5、1.5、5、15マイクログ/kg/日）、およびcoumestrol（CE）（10、35、75、150 mg/kg/日）。抗運動効果は、1、3、10、および30マイクログ/kg/dayのEEを採用するD4（500 mg/kg/day）を共同投与することにより評価されました。すべての化合物は、口腔省によって5 ml/kgの体積でゴマ油に投与されました。出生後18日目（SD）または21（F-344）から始まる各pup（グループあたり12）は、4日間連続して1日1回の試験化合物を1回1回受けました。子犬は、最後の治療の後の朝に安楽死させ、子宮は除去され、重量を量り、組織学的検査のために加工されました。EEとDES-DPは、絶対および相対子宮の体重と子宮細胞の高さの有意な用量依存性の増加をもたらしました。EE暴露後の子宮体重の最大増加は、両方の株のコントロールと比較して約350％でした。弱い植物エストロゲンCEは、絶対および相対子宮の体重と上皮細胞の高さの用量関連の増加ももたらしましたが、応答ははるかに高い範囲の用量で発生しました。CEの最高用量では、子宮の体重はコントロールと比較して約230％増加しました。D4への曝露後、絶対および相対子宮の体重と子宮上皮細胞の高さは、100 mg/kg/日を超える用量でのラットの両方の株で統計的に有意に増加しました。子宮の体重に関しては、D4はSD子犬のEEまたはDES-DPよりも約0.600万倍強力であり、F-344 pupのEEまたはDES-DPよりも380万倍強力でした。1000 mg/kg/日でD4によって生成されるコントロールと比較して、子宮体重の最大増加はSDラットで約160％でしたが、F-344ラットでD4によって生成される最大増加は86％でした。幅広いEE用量で共同投与されたD4は、EE単独と比較して子宮体重が大幅に減少しました。HMDはSDラットでのみ評価されました。HMDS（600および1200 mg/kg/日）によって生成された応答は、EE（3マイクログ/kg/日）と比較されました。抗運動効果は、3マイクログ/kg/日のEEと共同投与HMD（1200 mg/kg/day）によって評価されました。HMDは、ここで説明する実験条件下で子宮の体重に測定可能な影響を与えませんでした。ただし、EEと同時に投与されたHMDは、EE単独と比較して、小さいが統計的に有意な子宮体重の減少を生成しました。結論として、D4は、EEよりも数桁の強力であり、弱い植物エストロゲンCEよりも多くの強力である弱いエストロゲン性および抗エストロゲン性活性を示しました。

The cyclic siloxane octamethylcyclotetrasiloxane (D4) and the linear siloxane hexamethyldisiloxane (HMDS) have numerous industrial and consumer applications and thus have the potential for human exposure. The present study was undertaken to examine potential estrogenic and antiestrogenic activities of D4 and HMDS. To address potential differences in sensitivity between rat strains the study used both Sprague-Dawley (SD) and Fischer 344 (F-344) rats. Estrogenicity of the test compounds was determined by measuring absolute and relative uterine weights in immature rats and by monitoring uterine epithelial cell height. In order to place the data obtained for D4 into perspective relative to strong and weak estrogenic compounds, the response produced by D4 at 0, 10, 50, 100, 250, 500, and 1000 mg/kg/day was compared to responses produced by ethinyl estradiol (EE) (1, 3, 10, or 30 microg/kg/day), diethylstilbestrol dipropionate (DES-DP) (0.5, 1.5, 5, 15 microg/kg/day), and coumestrol (CE) (10, 35, 75, 150 mg/kg/day). Antiestrogenic effects were evaluated by co-administering D4 (500 mg/kg/day) with EE at 1, 3, 10, and 30 microg /kg/day. All compounds were administered in sesame oil at a volume of 5 mL/kg by oral gavage. Beginning on postnatal day 18 (SD) or 21 (F-344) each pup (12 per group) received a single dose of test compound once a day for 4 consecutive days. The pups were euthanized the morning after the last treatment and their uteri removed, weighed, and processed for histological examination. EE and DES-DP produced a significant dose-dependent increase in absolute and relative uterine weights and uterine cell height. The maximum increase in uterine weight following EE exposure was approximately 350% relative to controls in both strains. The weak phytoestrogen CE also produced a dose-related increase in absolute and relative uterine weight and epithelial cell height, but the response occurred over a much higher range of doses. At the highest dose of CE, uterine weight was increased approximately 230% relative to controls. Following exposure to D4, absolute and relative uterine weights and uterine epithelial cell height were statistically significantly increased in both strains of rats at doses above 100 mg/kg/day. In terms of uterine weight, D4 was approximately 0.6 million times less potent than EE or DES-DP in SD pups and 3.8 million times less potent than EE or DES-DP in F-344 pups. The maximal increase in uterine weight, relative to controls, produced by D4 at 1000 mg/kg/day was approximately 160% in SD rats, while the maximum increase produced by D4 in F-344 rats was 86%. D4 co-administered over a wide range of EE doses, resulted in a significant reduction in uterine weight compared to EE alone. HMDS was evaluated in SD rats only. The response produced by HMDS (600 and 1200 mg/kg/day) was compared to EE (3 microg/kg/day). Antiestrogenic effects were evaluated by co-administering HMDS (1200 mg/kg/day) with EE at 3 microg/kg/day. HMDS had no measurable effect on uterine weight under the experimental conditions described here. However, HMDS coadministered with EE did produce a small, but statistically significant reduction in uterine weight compared to EE alone. In conclusion, D4 showed weak estrogenic and antiestrogenic activity that was several orders of magnitude less potent than EE, and many times less potent than the weak phytoestrogen CE.