ミゾラスチンの臨床薬物動態

ミゾラスチンは、新しいヒスタミンH1受容体拮抗薬です。ミゾラスチン10 mg/日は、アレルギー性鼻炎と慢性特発性ur麻疹に効果的です。若い健康なボランティアでは、ミゾラスチンの吸収は、時間（TMAX）までの速い濃度（CMAX）まで約1時間です。ミゾラスチン10mg錠剤の絶対バイオアベイラビリティは約65％です。分布は迅速であり、平均分布半減期は1.5〜1.9時間です。ミゾラスチンは> 98％> 98％血清アルブミンに結合し、見かけの分布量はIと1.4 L/kgの間です。ミゾラスチンは、肝臓のグルクロン酸化と硫化により広範囲に代謝され、主要な活性代謝物はなく、糞便に排泄されます。ターミナルエリミネーションハーフライフ（T1/2BETA）は7.3〜17.1時間です。10mgの繰り返し経口投与後の見かけの経口クリアランスは6.02 L/hで、3日目から7日目から蓄積はありません。ミゾラスチンは、in vivoで、シトクロムP450 2E1、2C9、2D6および3A4の比較的弱い阻害剤であると思われます。in vivoでは、ミゾラスチンとロラゼパムまたはエタノールの間で相互作用は観察されませんでした。ジゴキシンのCMAXおよびトラフ血漿濃度（CMIN）の有意な増加は、ミゾラスチンとの同時投与後に発生しました。ミゾラスチンとの同時投与後、テオフィリンCMINおよびAUCの有意な増加が観察されました。ミゾラスチンCMAXとAUCは、エリスロマイシンと同時に投与すると増加しましたが、T1/2BETAに変化はありませんでした。ミゾラチンとケトコナゾールの併用投与は、T1/2BETAの変化なしにミゾラスチンAUC値を増加させました。アレルギーの患者におけるミゾラチンの薬物動態の集団分析では、患者でほぼ2倍になった吸収期間を除き、パラメーター値は健康なボランティアの値に近いものでした。体重およびクレアチニンのクリアランスは、経口クリアランスにほとんど影響を与えず、肝臓トランスアミナーゼの影響はクリアランスと分布に見られなかったことがわかりました。高齢者のミゾラチンの薬物動態パラメーターは、健康な若いボランティアで観察されたものと同様でした。慢性腎不全の患者では、T1/2BETAは若い健康なボランティアと比較して47％延長されました。肝硬変の患者では、TMAXは長く、CMAXは低く、分布の半減期が長く、AUCは健康なボランティアよりも50％高かった。薬物動態性の病原性試験では、ホイールおよびフレア阻害の割合は、ミゾラスチンCMIN値と相関することがわかりました。皮膚ブリスター液の薬物濃度と抗ヒスタミン性活性の間に直接的な関係は見つかりませんでした。

Mizolastine is a new histamine H1 receptor antagonist. Mizolastine 10 mg/day is effective in allergic rhinitis and chronic idiopathic urticaria. In young healthy volunteers, absorption of mizolastine is rapid with time (tmax) to peak concentration (Cmax) of about 1 hour. The absolute bioavailability of mizolastine 10mg tablets is about 65%. Distribution is rapid with a mean distribution half-life of 1.5 to 1.9 hours. Mizolastine is >98% bound to serum albumin and the apparent volume of distribution is between I and 1.4 L/kg. Mizolastine is extensively metabolised by hepatic glucuronidation and sulphation, with no major active metabolite, and excreted in faeces. The terminal elimination half-life (t1/2beta) is 7.3 to 17.1 hours. The apparent oral clearance after a repeated oral dose of 10mg is 6.02 L/h, with steady state reached from day 3 and no accumulation between days 1 and 7. Cmax and area under the concentration-time curve (AUC) are linearly related to dose. Mizolastine appears in vivo to be a relatively weak inhibitor of cytochrome P450 2E1, 2C9, 2D6 and 3A4. In vivo, no interactions were observed between mizolastine and lorazepam or ethanol. A significant increase in Cmax and trough plasma concentration (Cmin) of digoxin occurred after coadministration with mizolastine, without change in AUC, tmax or clinical parameters. Significant increases in theophylline Cmin and AUC were observed after coadministration with mizolastine. Mizolastine Cmax and AUC were increased when coadministered with erythromycin, with no change in t1/2beta. Concomitant administration of mizolastine and ketoconazole increased mizolastine AUC values with no change in t1/2beta. In a population analysis of the pharmacokinetics of mizolastine in patients with allergies, parameter values were close to those in healthy volunteers, except for duration of absorption, which was almost doubled in the patients. Bodyweight and creatinine clearance were found to have little influence on oral clearance, and no influence of liver transaminases was found on clearance and distribution. Pharmacokinetic parameters of mizolastine in elderly individuals were similar to those observed in healthy young volunteers. In patients with chronic renal insufficiency, t1/2beta was prolonged by 47% compared with young healthy volunteers. In patients with cirrhosis, tmax was longer, Cmax was lower, distribution half-life was prolonged and AUC was 50% higher than in healthy volunteers. In pharmacodynamic-pharmacokinetic trials, the percentage of wheal and flare inhibition was found to correlate with mizolastine Cmin values. No direct relationship was found between drug concentrations in skin blister fluid and antihistamine activity.