グルコースとパルミチン酸は筋原線維の変性を誘発し、ラットの成体心筋細胞のアポトーシスを調節します

いくつかの研究は、識別可能な冠動脈疾患の非存在下での糖尿病性心筋症の概念を支持していますが、そのメカニズムはあまり理解されていません。心筋細胞のアポトーシスと収縮装置の組織におけるグルコースとパルミチン酸の役割を調査しました。成体ラット心筋細胞を18時間パルミチン酸（0.25および0.5 mmol/L）に曝露すると、アポトーシス細胞が大幅に増加しましたが、最大8日間のグルコース濃度の増加はアポトーシス率に影響を与えませんでした。しかし、パルミチン酸と上昇したグルコース濃度の両方が単独または組み合わせて、筋原線維装置に劇的な破壊的効果がありました。膜透過性C2-セラミドは、代謝的に不活性なC2-ジヒドロセラミドではなく、心筋細胞のアポトーシスを50％増強し、筋フィブリルへの有害な影響を伴いました。パルミチン酸誘発効果は、セラミドシンターゼの阻害剤であるフモニシンB1によって損なわれました。スフィンゴミエリンをセラミドに代謝することによりセラミドの異化経路を活性化するスフィンゴミエリナーゼは、心筋細胞に悪影響を与えませんでした。パルミチン酸誘発アポトーシスには、ミトコンドリアからのシトクロムCの放出が伴いました。アミノグアニジンは、グルコース誘発性筋原線維変性を予防せず、一酸化窒素および/または高度な糖化最終生成物の形成が主要な役割を果たさないことを示唆しています。まとめると、これらの結果は、成体ラット心臓細胞では、パルミチン酸がアポトーシスミトコンドリア経路のde novoセラミド形成と活性化を介してアポトーシスを誘導することを示唆しています。逆に、グルコースは成人の心筋細胞アポトーシスに影響を与えません。しかし、両方の細胞栄養素は筋原線維の変性を促進します。したがって、グルコ毒性および脂肪毒性は、糖尿病性心筋症の発症において中心的な役割を果たす可能性があります。

Several studies support the concept of a diabetic cardiomyopathy in the absence of discernible coronary artery disease, although its mechanism remains poorly understood. We investigated the role of glucose and palmitic acid on cardiomyocyte apoptosis and on the organization of the contractile apparatus. Exposure of adult rat cardiomyocytes for 18 h to palmitic acid (0.25 and 0.5 mmol/l) resulted in a significant increase of apoptotic cells, whereas increasing glucose concentration to 33.3 mmol/l for up to 8 days had no influence on the apoptosis rate. However, both palmitic acid and elevated glucose concentration alone or in combination had a dramatic destructive effect on the myofibrillar apparatus. The membrane-permeable C2-ceramide but not the metabolically inactive C2-dihydroceramide enhanced apoptosis of cardiomyocytes by 50%, accompanied by detrimental effects on the myofibrils. The palmitic acid-induced effects were impaired by fumonisin B1, an inhibitor of ceramide synthase. Sphingomyelinase, which activates the catabolic pathway of ceramide by metabolizing sphingomyeline to ceramide, did not adversely affect cardiomyocytes. Palmitic acid-induced apoptosis was accompanied by release of cytochrome c from the mitochondria. Aminoguanidine did not prevent glucose-induced myofibrillar degeneration, suggesting that formation of nitric oxide and/or advanced glycation end products play no major role. Taken together, these results suggest that in adult rat cardiac cells, palmitic acid induces apoptosis via de novo ceramide formation and activation of the apoptotic mitochondrial pathway. Conversely, glucose has no influence on adult cardiomyocyte apoptosis. However, both cell nutrients promote degeneration of myofibrils. Thus, gluco- and lipotoxicity may play a central role in the development of diabetic cardiomyopathy.